[发明专利]一种生物素中间体的合成方法

权利要求书

1.一种生物素中间体的合成方法，其包括如下步骤：

a)先将环酸经乙酸酐环合脱水得到内消旋的环酐；

b)将环酐用还原剂还原制备外消旋体d,l-内酯；

c)以非质子性极性溶剂为溶剂，d,l-内酯与右旋氨基物进行酰胺化反应合成单酰胺对映异构体，再利用该单酰胺对映异构体在酒精中的溶解度差异，将手性产品(4S,5R)-单酰胺以沉淀的形式析出，过滤；

d)手性产品(4S,5R)-单酰胺经酸解得到产品生物素中间体(3aS,6aR)-内酯；

步骤c)所述酰胺化反应所用的右旋氨基物为(1S,2S)-(+)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇或R(+)-a-甲基苄胺。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，上述合成方法还包括：e)将步骤c)得到的滤液处理后，碱性条件下氧化得到初始原料环酸。

3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤a)所述的环合反应条件为：

投料比：环酸与乙酸酐的摩尔比为1：1-3；

反应温度：回流温度；

反应时间：6-20h；

反应结束后，冷却搅拌析晶，过滤，滤饼烘干得环酐。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤a)所述的环合反应条件为：

投料比：环酸与乙酸酐的摩尔比为1：1-1.5；

反应时间：10-12h。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤b)所述的还原反应条件为：

投料比：环酐与还原剂的摩尔比为1：0.5-1.5；

反应温度：10-30℃；

反应时间：2-6h；

反应结束后，减压回收，滴加酸调pH＝1，升温回流4-6h，加甲苯萃取，水洗，回收甲苯至干得到d,l-内酯粗品，再用酒精重结晶。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，步骤b)所述的还原反应条件为：

投料比：环酐与还原剂的摩尔比为1：0.5-1.0；

反应温度：20-25℃；

反应时间：2-3h。

7.根据权利要求5或6所述的合成方法，其特征在于，所述的还原剂为含有BH₄^-的还原剂。

8.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤c)所述的酰胺化反应条件为：

投料比：d,l-内酯与右旋氨基物的摩尔比为1：1-2；

反应温度：60-100℃；

反应时间：5-12h；

反应结束后，减压回收，加酒精重结晶，冷却析晶。

9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，步骤c)所述的酰胺化反应条件为：

投料比：d,l-内酯与右旋氨基物的摩尔比为1：1.2-1.5；

反应温度：75-85℃；

反应时间：6-8h。

10.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤c)中的非质子性极性溶剂为DMF或DMA。

11.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤d)所述的酸解反应条件为：

在酸水中进行环合反应；

反应温度：回流温度；

反应时间：5-12h；

反应结束后，加甲苯萃取，水洗，回收，加酒精重结晶。

12.根据权利要求11所述的合成方法，其特征在于，步骤d)所述的酸解反应时间为6-8h。