[发明专利]制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法

说明书

本发明公开了制备4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的方法，包括以下步骤：a)通过使2‑氰基乙酸乙酯与2‑溴‑1,1‑二甲氧基乙烷偶联制备2‑氰基‑4,4‑二甲氧基丁酸乙酯；b)通过将甲脒添加至2‑氰基‑4,4‑二甲氧基丁酸乙酯制备4‑羟基‑6‑氨基‑5‑(2,2‑二甲氧基乙基)嘧啶；c)将4‑羟基‑6‑氨基‑5‑(2,2‑二甲氧基乙基)嘧啶转化为4‑羟基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶；以及d)将4‑羟基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶转化为4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶。与现有技术已知的方法相比，该方法提供了增高的收率、更少的副产物和降低的废物。

技术领域

本发明涉及一种制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的新方法。所述方法的特征在于更高的收率、更少的副产物和降低的废物，与现有技术已知和使用的方法相比提供了生态优势和经济优势。标题化合物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是一种用于制备多种物质的关键中间体。

背景技术

4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是制备活性药物成分的关键中间体。在文献中已知该物质作为中间体制备包括但不限于例如鲁索利替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)、奥拉替尼(oclacitinib)、巴瑞克替尼(baricitinib)、依他替尼(itacitinib)、AZD-5363和佩文迪斯达(pevonedistat)。

WO 2010/083283公开了提供的发明的某些步骤。提供的合成方法具有长的反应时间并且导致低收率。用于从溴代乙醛缩二乙醇开始制备2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯的方法具有57％的理论收率。4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备具有68.3％的理论收率。用氢氧化钠(20％)由4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶具有67.8％的收率。

CN 102526087公开了使用一种强酸硫脲和雷尼镍由2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法。

现有技术和该分子的重要性显示了提供具有良好收率、在良好的可控和安全范围内工作、导致改进的纯度以及降低废物的量，同时提供了回收未反应的物质和溶剂的途径的新方法的需要。

发明内容

本发明提供了用于以仅具有4个步骤的反应顺序制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的新方法，该方法具有高收率、高纯度，并且还提供了安全、经济和生态的过程。

本发明涉及按照如下方案1所公开的反应制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法：

4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

方案1

发明人发现了通过使用良好可控制的合成步骤，还有通过使用较少的溶剂减少废物，展示了回收起始物质和溶剂的简单方式而具有短的合成途径的不同措施和条件。在本发明的一个方面，提高了总体收率。在本发明的一个方面，终产物的纯度是这样的，即，使得不需要另外的纯化步骤用于进一步加工终产物的纯度。

具体实施方式

本文公开的所有范围被视为通过术语“大约”进行补充，除非从上下文中以相反方式清楚地定义或以其他方式从上下文中是清楚的。

本发明提供了用于以如下详细公开的仅具有4个步骤的反应制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的新方法。

在本发明的一个方面，该方法提供了在不应用任何进一步的纯化步骤的情况下，对制备的终产物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶通过HPLC测量的纯度为高于99.5面积％。在不同的试验中，观察到了99.5面积％、99.7面积％、99.8面积％或等于或大于99.9面积％的纯度水平。