[发明专利]一种邻羟基苯基烷基醚的醚键断裂方法

说明书

本发明公开了一种邻羟基苯基烷基醚的醚键断裂方法，包括如下步骤：在溶剂中，在碱和催化剂三碘化铝存在的条件下，邻羟基芳基烷基醚在‑20℃至所述溶剂回流的温度下发生醚键断裂反应，生成邻苯二酚及其衍生物。该方法简单，反应条件简单易操作，而且产率高，适用的邻羟基苯基烷基醚范围广。

技术领域

本发明涉及药物和化工原料的中间体合成技术领域，具体涉及一种邻羟基苯基烷基醚的醚键断裂方法。

背景技术

取代的邻苯二酚是药物和化工原料中常见的中间体，比如羟基酪醇(J.Med.Chem.2015,58,9089)、原儿茶酸(CN 104072362)等。通过邻羟基苯基烷基醚的醚键断裂反应脱除烷基，是一种常用的制备邻苯二酚的合成方法。邻羟基苯基烷基醚的醚键断裂可以在Bronsted酸或者Lewis酸的催化下进行。常用的Bronsted酸有HCl、HBr、HI、吡啶盐酸盐(比如Org.Proc.Res.Dev.2004,8,670)等。常用的Lewis酸BBr₃(CN 104072362)和LiCl-DMF(Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,2659)等。这些方法操作繁琐，当用于含有对酸敏感的官能团的底物，比如丁香酚，产率一般都不超过50％。

为了解决这个问题，Lange发展了用AlCl₃-叔胺的方法，并成功地应用于香兰素等化合物的脱甲基反应(US3256336)。由于AlCl₃断裂醚键的反应活性一般，用于脱除丁香酚等含有对酸敏感的官能团的底物，收率不高。为此，Arifin等人发展了AlCl₃-DMS方法(Indon.J.Chem.2015,15,77)，但是用于丁香酚脱甲基反应的产率仍然非常低(30％左右)。此外，AlCl₃-叔胺可以用于脱除甲基，而不适合脱除乙基等位阻更大的烷基(J.Org.Chem.1962,27,2037)，会显著影响收率。

发明内容

为解决上述现有技术存在的问题，本发明提供了一种邻羟基苯基烷基醚的醚键断裂方法，该方法简单，反应条件简单易操作，而且产率高，适用的邻羟基苯基烷基醚范围广。

实现本发明上述目的所使用的技术方案为：

一种邻羟基苯基烷基醚的醚键断裂方法，包括如下步骤：

在溶剂中，在碱和三碘化铝存在的条件下，邻羟基苯基烷基醚在-20℃至所述溶剂回流的温度下发生醚键断裂反应，生成邻苯二酚及其衍生物，所述的邻羟基苯基烷基醚为：

其中，R¹为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、异戊烯基、硝基、卤素原子、氰基、芳基或-O-R，羟基邻位的含羰基的基团能与催化剂三碘化发生竞争性的配位，故含与羟基邻位的含羰基的基团的邻羟基苯基烷基醚不能使用；

R²、R³、R⁴分别为：氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、异戊烯基、硝基、卤素原子、氰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、羧基、芳基、羟基或-O-R；

所述的芳基的通式为：

所述的R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹分别为：氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、异戊烯基、硝基、卤素原子、氰基、甲酰基、乙酰基、羧基、芳基、羟基或-O-R；

所述的R为烷基或烷基以外的常用酚羟基保护基团，所述的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基，所述的酚羟基保护基团为苄基、三苯甲基、甲氧基或乙氧基。