[发明专利]脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及药物多晶型及其制备方法，具体涉及脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法。

背景技术

(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮属于脱氢苯基阿夕斯丁类化合物，其结构式为：

该化合物又称为Plinabulin(KPU-2，NPI-2358)，由美国Nereus制药公司研制，是源自海洋曲霉菌的低分子环二肽phenylahistin或halimide的合成衍生物，是一种微管蛋白结合剂。Plinabulin可结合到微管蛋白的秋水仙素结合位点附近，作用于细胞，使细胞停在有丝分裂早期，而诱导细胞死亡。同时，它也抑制微管形成，及内皮细胞和MM细胞的迁移，使肿瘤脉管系统功能失常。目前该候选药物已在美国完成临床II期，正在中国及美国开展临床III期实验。

目前申报临床的剂型只有添加促溶剂的注射用浓溶液，这一因素严重制约了其在临床药物中的应用。而药物多晶型是药物研发中的常见现象，同一药物分子的不同晶型在外观、熔点、溶解度、溶出度、生物有效性等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此，对药品多晶型的研究筛选很有必要。

发明内容

本发明提供了脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法。本发明对按报道工艺制得的Plinabulin进行了X射线粉末衍射测试，并将此晶型定义为(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的α晶型，本发明在此基础上对(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的多晶型进行了研究。

为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

一种(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型，X射线粉末衍射谱图中，2θ衍射角特征吸收峰有7.365°、7.670°、8.097°、9.069°、12.032°、12.500°、13.063°、15.383°、16.241°、16.668°、17.468°、18.109°、18.694°、19.960°、23.307°、23.836°、24.462°、28.046°、28.827°、30.226°，2θ衍射角的误差为±0.2°。

所述β晶型的X射线粉末衍射谱图与图2一致。

本发明提供了所述的β晶型的制备方法，包括以下步骤：使用体积比为V_水：V_有机溶剂＝1：1000至3：100的水和有机溶剂为混合溶剂，所述有机溶剂为烷烃饱和醇、不饱和醇、烷烃饱和胺或不饱和胺，将(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮加入到所述混合溶剂中在40℃-100℃加热条件下完全溶解，达到饱和，在避光条件下，经静置冷却至15℃-30℃、自然挥发获得(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型。

进一步的，所述混合溶剂水和甲醇的V_水：V_甲醇＝1：10000至1：100；完全溶解的温度为60℃-80℃。

进一步的，所制备的β晶型为单晶，其中一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合一分子甲醇，晶体外观为立方体状，经X射线单晶衍射分析属单斜晶系、空间群为P2(1)/n、解析结构式与图3一致，熔点为264.0℃-264.9℃。

一种(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的γ晶型，X射线粉末衍射谱图中，2θ衍射角特征吸收峰有7.918°、9.168°、9.905°、12.014°、12.985°、14.970°、15.873°、18.382°、18.616°、19.081°、19.881°、22.862°、23.367°、23.719°、24.073°、25.203°、26.447°、27.771°、37.787°，2θ衍射角误差为±0.2°。

所述晶型的X射线粉末衍射谱图与图4一致。