[发明专利]一种1-三唑-2-丁醇衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种1‑三唑‑2‑丁醇衍生物的制备方法，其包括使4‑亚甲基哌啶酸加成盐和(2R,3S)‑2‑(2,4‑二氟苯基)‑3‑甲基‑2‑[(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)甲基]环氧乙烷在卤化锂和/或卤化镁、碱存在下以及溶剂中反应生成1‑三唑‑2‑丁醇衍生物。本发明反应完全，选择性好，通过简单后处理既可以得到纯度大于99%的1‑三唑‑2‑丁醇衍生物产品，此外，无论原料采用何种形式的4‑亚甲基哌啶酸加成盐，本发明方法的收率均较高。

技术领域

本发明涉及一种1-三唑-2-丁醇衍生物艾氟康唑的制备方法。

背景技术

1994年日本科研制药株式会社(WO1994026734)，率先发明艾氟康唑(化学名称：(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)的化合物专利，并介绍了50％NaOH溶液游离4-哌啶盐酸盐，再与(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷在乙醇/水做溶剂，85℃的条件下得到粗品，并通过层析柱纯化得到艾氟康唑产品，合成路线如下：

CN103080100A公开了一种艾氟康唑的制备方法，该方法为在选自锂、钠、钙以及锶中的碱金属或者碱土类金属的氢氧化物或者其水合物的存在下，在反应溶剂中使(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷与4-亚甲基哌啶酸加成盐进行反应，其中反应溶剂可以为乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚、异丙醇、1-丁醇或者4-甲基-2戊酮。

以上两种方法中，WO1994026734专利报道的方法存在收率低，杂质多以及必须需要过层析柱纯化等不足。而CN103080100A报道的方法虽然在采用的原料为4-亚甲基哌啶氢溴酸盐或者4-亚甲基哌啶氢碘酸盐时获取了较高的收率，但是当原料为4-哌啶盐酸盐时，收率依旧偏低，且只是在制备规模为非常小规模的克级时才能获得的收率。此外，该专利方法在后处理时，如果不进行过层析柱纯化，则所得产品的纯度不高，为保证产品纯度，还是必须要进行过层析柱纯化。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足提供一种改进的1-三唑-2-丁醇衍生物即艾氟康唑的制备方法。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种1-三唑-2-丁醇衍生物即艾氟康唑的制备方法，该方法包括使4-亚甲基哌啶酸加成盐和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷在卤化锂和/或卤化镁、碱存在下以及溶剂中反应生成1-三唑-2-丁醇衍生物。

进一步，所述方法首先使4-亚甲基哌啶酸加成盐与碱在溶剂中混合以游离出4-亚甲基哌啶游离碱，然后加入卤化锂和/或卤化镁，及(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷进行反应。

1.进一步地，所述卤化锂可以为选自碘化锂、溴化锂以及氯化锂中的一种或多种的组合，其中优选为碘化锂或溴化锂，最优选为碘化锂。所述卤化镁可以为选自碘化镁、溴化镁以及氯化镁中的一种或多种的组合，其中优选为碘化镁或溴化镁，最优选为碘化镁。

根据本发明方法，其效果的实现不依赖于特定的4-亚甲基哌啶酸加成盐，具体可以为4-亚甲基哌啶盐酸盐、4-亚甲基哌啶氢溴酸盐及4-亚甲基哌啶氢碘酸盐等。

根据本发明方法，其效果的实现不依赖于特定的碱，所述碱既可以是无机碱，具体例如氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙等；也可以是有机碱，例如叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)以及二异丙基胺基锂(LDA)等。