[发明专利]一种磷苯妥英钠的制备工艺

说明书

本发明公开了一种磷苯妥英钠的制备工艺，其以苯妥英为起始原料，经羟甲基化得到3‑羟甲基‑苯妥英，然后与三氯氧磷、1,2,4‑三氮唑反应，最后成盐得到磷苯妥英钠。该工艺具有操作步骤简单、原料价廉易得、收率高、产品质量好、生产成本低等优势，且安全环保，尤其适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体的说，涉及一种磷苯妥英钠的制备工艺。

背景技术

磷苯妥英钠，是由兰伯特公司开发的用于抗癫痫或心律失常的药物，于1996年在美国上市，1999年在英国、法国上市，商品名为Cerebyx(结构式如下所示)。磷苯妥英是苯妥英钠的磷酸酯前药，其水溶性是苯妥英钠的4000倍，在体内经磷酯酶作用转化为苯妥英，因此注射用磷苯妥英钠解决了癫痫病人发作时无法口服的问题。

韩莹、黄淑云等在天津理工大学学报第2期第26卷，2010年04月：磷苯妥英钠合成工艺的研究中报道了磷苯妥英钠制备工艺，其以3-氯甲基苯妥英为关键中间体与二苄基磷酸银缩合、氢化、成盐等步骤合成磷苯妥英钠，该工艺的步骤繁琐，并且合成过程需要使用重金属盐，最后采用氢化的方式脱除保护基，既增加了生产成本、又存在很大的安全隐患和重金属残留的问题。

金学平等人在化学与生物工程，2007,24(12)：56-57中报道了另一种磷苯妥英的合成工艺，其以苯妥英为起始原料，经羟甲基化、氯化、酯化、氢化、成盐等步骤得到磷苯妥英，工艺路线如下所示：

该路线较银盐的方法减少了重金属银盐的使用，但是仍然存在重金属钯残留、工艺中可能产生的基因毒性杂质甲磺酸烷酯难以控制、收率低、工艺可控性差等问题。

发明内容

本发明人开发了一种操作步骤短、收率高、所得产品纯度高的磷苯妥英钠的制备工艺，成功地解决了现有技术中存在的问题。

本发明的目的是提供一种磷苯妥英钠的制备工艺。

具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种磷苯妥英钠的制备工艺，包括如下步骤：

(1).将苯妥英与甲醛反应，得3-羟甲基-苯妥英；

(2).将1,2,4-三氮唑、三氯氧磷在碱性条件下搅拌反应，然后加入3-羟甲基-苯妥英反应，再加入钠的无机碱调节pH值，得磷苯妥英钠粗品；

(3).将步骤(2)所得磷苯妥英钠粗品在水中溶解，加入水溶性有机溶剂结晶，得到磷苯妥英钠成品。

在本发明的实施方案中，本发明所述的磷苯妥英钠，指磷苯妥英钠的七水合物，其化学名称为2,4-咪唑啉二酮-5,5-二苯基-3-[(磷酰氧基)甲基]二钠盐七水合物。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其中，步骤(1)为苯妥英在甲醛水溶液中进行反应而得到3-羟甲基-苯妥英，所述甲醛水溶液包括：甲醛的水溶液和甲醛的水溶液与水溶性有机溶剂的混合液，所述水溶性有机溶剂选自C1-C4烷醇和丙酮组成的组，所述C1-C4烷醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇，优选地为乙醇；甲醛的水溶液的浓度为25-38重量％，优选地为30-37重量％；甲醛的水溶液与水溶性有机溶剂的体积比为20:1至1:5。