[发明专利]一种全反式维甲酸注射剂与应用

说明书

技术领域

本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种全反式维甲酸注射剂与应用。

背景技术

维甲酸为体内维生素A代谢产物。全反式维甲酸(ATRA)作为药物被用来治疗粉刺，同时也是临床上治疗急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)的重要药物，目前临床上的应用均通过口服制剂给药。

全反式维甲酸(ATRA)通过结合至细胞内的特定受体(RARs，RXRs和RORs)从而影响基因表达，在急性早幼粒细胞白血病治疗中，可以促进APL细胞分化和PML/RARαgene的降解，达到治疗的效果(Effectiveness and Pharmacokinetics of Low-Dose All-trans Retinoic Acid(25mg/m2)in Acute Promyelocytic Leukemia。Blood 82,12,1993.P.3560)。也有文献提示，ATRA能够促进肿瘤病人体内的髓样抑制性细胞的分化，下调肿瘤组织中各类髓样抑制性细胞的数量(All-trans-Retinoic Acid Improves Differentiation of Myeloid Cells and Immune Response in Cancer Patients.Cancer Res 2006；66:(18).September 15,2006)。髓样抑制性细胞最初发现于20世纪80年代。其主要由处于不同分化程度的相对未成熟细胞组成。在荷瘤小鼠的骨髓、血液、淋巴器官和肿瘤浸润部位发现有大量标志为CD11b和Gr-1的髓样细胞。在人体中这些细胞为CD34+CD33+CD13+，并且与髓样前体细胞一样，能在琼脂上形成克隆。在肿瘤微环境中，髓样抑制细胞通过分泌精氨酸酶、ROS和IL-6，下调效应T细胞的杀伤活性，抑制DC细胞成熟。此外，ATRA还被报道具有促进肿瘤干细胞分化的作用(Targeting cancer stem cells in glioblastoma multiforme using mTOR inhibitors and the differentiating agent all-trans retinoic acid.ONCOLOGY REPORTS 30:1645-1650,2013。

然而，全反式维甲酸的药物的临床应用受到以下几个方面的限制：1全反式维甲酸的水溶性极低(4.77e-03g/l)；2全反式维甲酸血浆半衰期较短，而发挥其药效需要在一个较长的时间内维持一定的血药浓度，和在靶器官中的药效浓度。而目前几乎所有研究都使用的是口服制剂，其生物利用度只有30％以下。研究发现ATRA只在维持在一定的血药浓度以上才具有诱导分化的能力。因此，发现一种具有较高全反式维甲酸表观浓度的液体制剂尤为重要。

发明内容

为了克服现有技术中所存在的问题，本发明的目的在于提供一种全反式维甲酸注射剂与应用。

为了实现上述目的以及其他相关目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面，提供一种全反式维甲酸注射剂，所述全反式维甲酸注射剂包括全反式维甲酸和助溶分子。

优选地，所述助溶分子选自脂质、聚氧乙烯蓖麻油、PVP、HPMC、Pluronic嵌段共聚物、环糊精或PEG中的任一种或多种的组合。

优选地，所述助溶分子与全反式维甲酸之间的质量比例范围是(10～80)：1。

优选地，所述脂质选自磷脂、胆固醇或聚乙二醇化的磷脂中的任一种或多种的组合。

优选地，所述脂质与全反式维甲酸之间的质量比例范围是：(20～80)：1。

优选地，所述磷脂选自PC磷脂。进一步优选地，所述磷脂选自EPC、HSPC或DPPC中任一种或多种的组合。

优选地，所述聚乙二醇化的磷脂的分子量范围是50～10000。

优选地，所述全反式维甲酸注射剂为溶液型注射剂、混悬型注射剂、乳剂型注射剂、或注射用无菌粉针剂。

进一步优选地，当所述全反式维甲酸注射剂为溶液型注射剂、混悬型注射剂或乳剂型注射剂时，所述全反式维甲酸注射剂中含有溶剂，所述溶剂中含有等渗调节剂。

优选地，所述等渗调节剂为：氯化钠。所述氯化钠在溶剂中的质量体积百分浓度是0.5～0.9％。

优选地，所述溶剂中还含有保护剂。所述保护剂为蔗糖。所述蔗糖在溶剂中的质量体积百分浓度是2～5％。

质量体积百分浓度是指每100ml溶剂中含有的溶质的质量g。