[发明专利]一种全反式维甲酸脂质体制剂及其制备与应用

说明书

本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种全反式维甲酸脂质体制剂及其制备工艺。所述全反式维甲酸脂质体制剂包括全反式维甲酸和脂质体载体。本发明应用主动载药法制备全反式维甲酸脂质体制剂，形成载药量高、体内稳定的全反式维甲酸制剂。本发明所制备的全反式维甲酸脂质制剂大大提高了全反式维甲酸体内应用的血药浓度，延长了半衰期。

技术领域

本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种全反式维甲酸脂质体制剂及其制备与应用。

背景技术

维甲酸为体内维生素A代谢产物。全反式维甲酸(ATRA)作为药物被用来治疗粉刺，同时也是临床上治疗急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)的重要药物。全反式维甲酸(ATRA)通过结合至细胞内的特定受体(RARs，RXRs和RORs)从而影响基因表达，在急性早幼粒细胞白血病治疗中，可以促进APL细胞分化和PML/RARαgene的降解，达到治疗的效果。

然而，全反式维甲酸的药物的临床应用受到以下几个方面的限制：1全反式维甲酸的水溶性极低(4.77e-03g/l)；2全反式维甲酸血浆半衰期较短，而发挥其药效需要在一个较长的时间内维持一定的血药浓度，和在靶器官中的药效浓度。因此，选择一种适于全反式维甲酸的药物输送方式尤为重要。

脂质体作为一种纳米药物输送载体，自从提出至今已有30余年。多种基于脂质体输送系统的抗癌药物已广泛应用于临床治疗肿瘤中。其中最为成功的药物便是阿霉素脂质体，脂质体作为药物输送系统优势主要在于其改变了药物的生物分布，降低药物的系统毒性，并可通过脂质体上的特定修饰而达到长循环/靶向的效果，提高了靶组织的药物浓度。

此前报道的全反式维甲酸脂质体制剂大多将全反式维甲酸嵌合于磷脂双脂层中。受全反式维甲酸的物理性质限制，此方法所制成的全反式维甲酸脂质体在载药量与体内稳定性方面表现并不理想。

发明内容

为了克服现有技术中所存在的问题，本发明的目的在于提供一种全反式维甲酸制剂及其制备与应用。

为了实现上述目的以及其他相关目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面，提供一种全反式维甲酸脂质体制剂，所述全反式维甲酸脂质体制剂包括全反式维甲酸和脂质体载体。

优选地，所述全反式维甲酸脂质体制剂还含有用于增加全反式维甲酸溶解度的助溶分子。

进一步优选地，所述助溶分子选自PVP、HPMC、环糊精、PEG中的任一种或多种的组合。

进一步优选地，所述助溶分子与全反式维甲酸之间的摩尔比例范围是：(38～0.075)：1。

本发明一优选例中，所述环糊精选用羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精或甲基-β-环糊精。

本发明一优选例中，所述PEG选用PEG-400。

当助溶分子选用环糊精时，所述助溶分子与全反式维甲酸之间的摩尔比例范围可以是(20～2)：1。

当助溶分子选用PVP时，所述助溶分子与全反式维甲酸之间的摩尔比例范围可以是(1.5～0.075)：1。

当助溶分子选用PEG-400时，所述助溶分子与全反式维甲酸之间的摩尔比例范围可以是(38～9.5)：1。

优选地，所述全反式维甲酸和脂质体载体之间的药脂摩尔比范围是1：(5～20)。

优选地，所述脂质体的原料含有磷脂、胆固醇和聚乙二醇化的磷脂。

进一步优选地，所述脂质体的原料中含有磷脂、胆固醇和聚乙二醇化的磷脂之间的摩尔比例范围是：(30～80)：(0.1～40)：(0.1～30)。