[发明专利]一种高分子-金属氧化物复合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种高分子‑金属氧化物复合物，其包括位于核心的金属氧化物颗粒和修饰在金属氧化物颗粒表面的高分子，该高分子具有能与金属氧化物中的金属键合的官能团，高分子与金属氧化物颗粒表面结合位点的密度高于2个位点/平方纳米。本发明还公开了上述高分子‑金属氧化物复合物的制备方法及其作为核磁共振造影剂和补铁剂的应用。本发明公开的高分子‑金属氧化物复合物，大幅度延长了其在体内循环的时间，有效克服了已有的造影剂导致超敏反应的缺点，加上复合物本身所具有的超顺磁性和参与铁代谢的功能，使其能够应用于磁共振成像造影剂和治疗缺铁性贫血症的补铁剂。

技术领域

本发明涉及纳米技术和生物医学工程技术领域，尤其涉及一种高分子-金属氧化物复合物。

背景技术

近年来，以氧化铁为代表的超顺磁性纳米颗粒以其独特的理化特性，被广泛应用于生物医学的各个领域，如：生物磁分离、靶向给药、基因转染、免疫诊断、缺铁性贫血治疗、增强核磁共振成像等多个领域。在上述领域中，尤其以基于纳米尺寸的氧化铁颗粒在超顺磁性磁共振造影剂和缺铁性贫血治疗上得到了广泛的研究和应用。

目前，上述应用中的氧化铁纳米颗粒的分子结构主要是四氧化三铁或三氧化二铁的高分子复合物，商业的超顺磁氧化铁复合物分子造影剂主要有Combidex、Resovist和Feridex。这三类氧化铁复合物的分子结构为：中心为四氧化三铁晶体颗粒，表面采用亲水性的聚合物(如葡聚糖)上的羟基配位铁原子的方式螯合，从而使这类氧化铁复合物能够分散于水溶液中；作为缺铁性贫血补铁剂的商业化氧化铁纳米颗粒主要有Ferumoxtol，采用的是羧基化改性的葡聚糖与铁原子螯合的分子结构。由于上述氧化铁表面修饰的亲水聚合物与中心的铁原子之间的配位能力较弱且配位密度较低，在加工处理或储存过程中，特别是在高温蒸汽灭菌的过程中，容易出现表面聚合物脱落引起颗粒失去分散稳定性的问题，同时也会出现因游离铁离子的释放而引起的超敏反应现象[Juan Gallo,NicholasJ.Long,Eric O.Aboagye.Chem.Soc.Rev 42(2013)7816]。目前商业化的造影剂其主要的制备工艺为共沉淀法，中心氧化铁颗粒的粒径为5nm左右，表面使用葡聚糖包覆来降低其表面生物毒性和增加颗粒的分散稳定性，最终颗粒的粒径为60-150nm。该制备方法具有方法简单、操作简单、易大规模生产的优点。但是共沉淀方法反应速率较快，成核与结晶过程难以分离，导致颗粒单分散性差，颗粒粒径分布较广，需要进一步的分选得到符合要求的粒径。同时由于共沉淀方法的反应介质为水相，所以反应温度低于100℃，较低的反应温度使中心氧化铁晶体的结晶度较低，从而导致磁化强度较弱，实际造影效果较差。而高温热分解法由于反应温度高，可以到粒径分布较窄和结晶度更高的纳米颗粒，传统的高温热分解法得到的纳米颗粒一般为油溶性的，不利于进一步的生物应用，而使用多元醇作为稳定剂的水相纳米颗粒由于表面修饰量较少，在应用于体内造影时易出现团聚稳定性差等现象，严重影响其血液循环周期，成像效果不理想。

美国专利US6599498B1公开了一种使用羧基葡聚糖为配位聚合物的修饰超顺磁氧化铁复合物分子结构，这类氧化铁复合物由于使用羧基葡聚糖作为表面修饰聚合物，使其与中心铁原子的配位能力增强，同时使其在应用时自由的铁离子渗出减少，缓解了临床使用时的超敏反应[V.S.Balakrishnan et al,Eur.J.Clin.Invest.39(2009)489.]。但是该分子结构仍然没有实现氧化铁表面铁原子的完全螯合，临床应用时仍然存在分散稳定性和游离铁离子渗出的超敏反应问题。

CN 103347543A公开了一种涂覆有亲水材料的氧化铁复合物的分子结构，这类复合物中心为高结晶度的氧化铁颗粒，表面采用配体交换的方式耦合羧甲基葡聚糖。但是由于该纳米颗粒为疏水性表面，不能进行生物应用，需要进行进一步的配体交换，即用亲水性的聚合物配体将纳米颗粒转为亲水性纳米颗粒。这种方法周期较长，同时由于使用配体交换的方式，表面配体与铁离子之间的螯合作用较弱，容易脱落而释放出自由的铁离子引起超敏反应。