[发明专利]一种盐酸阿考替胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸阿考替胺的制备方法，采用原料廉价易得2,4,5‑三羟基苯甲酸为原料，以碘甲烷在温和的条件下进行选择性甲基化反应得到2‑羟基‑4,5‑二甲氧基苯甲酸甲酯，水解得到2‑羟基‑4,5‑二甲氧基苯甲酸；2‑羟基‑4,5‑二甲氧基苯甲酸在TCT、CDMT等为酰胺缩合剂和有机碱的作用下与2‑氨基噻唑‑4‑甲酸甲酯进行酰胺化反应，再与二异丙基乙二胺经胺解反应得到阿考替胺，与盐酸成盐即可得到盐酸阿考替胺；过程中避免了使用贵重的催化剂、原料以及环境污染大的试剂，使得整个合成过程不仅污染小，易处理，且各步骤的收率和纯度高，对环境友好，生产成本低，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种盐酸阿考替胺的制备方法。

背景技术

盐酸阿考替胺(acotiamide hydrochloride)，化学名为N-{2-双(1-甲基乙基)氨基乙基}-2-(2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)氨基噻唑-4-甲酰胺盐酸盐，它是由日本Zeria新药工业株式会社研制的一种新型M1、M2受体拮抗剂，2013年6月6日，由Astellas制药与Zeria药业在日本共同推出，率先批准上市，成为世界上首个功能性消化不良(Functionaldyspepsia，FD)治疗药，本品被批准用于治疗FD引起的餐后饱胀上腹胀早饱。作为世界上第一个治疗FD的药物，该药自然而然受到人们的广泛的关注。其化学结构式如下所示：

研究者们相继设计和研发了盐酸阿考替胺的多种合成方法。目前关于盐酸阿考替胺的制备已报道的几种合成方法，如下：

路线一：黄建金等人在CN103665023A中报道了以2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸为起始原料，首先将原料的羧基邻位的羟基加以保护，得到化合物a。羟基的保护基团优先选取叔丁基二甲基硅烷基(TBSOTf)、叔丁氧羰基(Boc)。羟基保护的这一步收率高达90％。接着进行了酰氯化、缩合、酯的氨解、脱保护、成盐等反应，最终得到目标产物。由化合物a制备化合物b可以采用一锅法制备，减少了反应的操作步骤；该路线用到各种羟基保护试剂，价格不一，因此需进一步优化，选择收率高且价格廉价的保护试剂以适应工业化的生产；其合成路线如下：

路线二：中尾龙等人在CN1032237781中报道了以4,5-二甲氧基-2-苯甲酸为起始原料，经过溴化、水解得到2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸。然后用亚磷酸三苯酯将其转化成相应的苯酯。然后进行氨化、成盐等相关反应即可得到盐酸阿考替胺。用这种方法合成盐酸阿考替胺，收率高达85％，但在第一步对起始原料进行溴化时，需要用到大量的浓盐酸和对人和环境毒性都较大的液溴，这一步反应过程中也可能产生较多的副产物。除此之外，在这条合成路线中，多次用到了高沸点的甲苯，需要多次蒸出甲苯和转移物料，使得操作比较繁琐，不利于工业化生产；其合成路线如下：

路线三：长泽正名等人在CN1184471A中报道了以化合物2,4,5-三甲氧基苯甲酸为反应原料，与BF₃、TiCl₄及AICl₃等路易斯酸在酯系或酰胺系溶剂中反应选择性地脱去该化合物2位甲氧基上的甲基，得到化合物2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸。接着在甲苯等烃系溶剂中以浓硫酸作催化剂与磷酸三苯酯衍生物发生苯基化反应制得2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯。进一步进行酰胺化反应和酯的氨解，便可获得盐酸阿考替胺。文献报道中，合成盐酸阿考替胺的这条路线的总收率为75％，总收率比较高。但是这种合成方法的步骤较多。同时这条合成路线中用到了三氟化硼乙醚，导致后处理比较麻烦。除此之外，反应中还用到了价格比较昂贵且原子经济性较差的磷酸三苯酯，这些因素使得合成盐酸阿考替胺的成本大大增高；其合成路线如下：