[发明专利]一种抗感染药物头孢他啶晶体化合物及其药物组合物

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一种抗感染药物头孢他啶晶体化合物及其药物组合物。所述的头孢他啶晶体化合物的结构式如式(I)所示，该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。该晶体化合物纯度高，吡啶及聚合物含量低，稳定性好，且不易吸湿、流动性好，大大提高了其溶解性。利用该晶体化合物制成的药物组合物不仅纯度高、杂质含量低、澄明度好，而且能保证生产中的分装效率、装量差异小，不良反应发生率大大降低，稳定性更好。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种抗感染药物头孢他啶晶体化合物及其药物组合物。

背景技术

头孢他啶五水合物是葛兰素史克公司创制的第三代头孢菌素中抗绿脓杆菌作用最强的抗生素，用于敏感革兰阴性杆菌所致的败血症、下呼吸道感染、腹腔和胆道感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等。对于由多种耐药革兰阴性杆菌引起的免疫缺陷者感染、医院内感染以及革兰阴性杆菌或铜绿假单胞菌所致中枢神经系统感染尤为适用。其结构式为：

为了确保人体用药安全，国家药典规定，对于头孢他啶抗生素，要求头孢他啶五水合物的含量不低于95％，杂质吡啶含量不高于0.12％，聚合物的含量不高于0.3％，其他总杂含量不高于2.0％，其色泽不高于6号色。β-内酰胺抗生素，如青霉素类药物和头孢菌素类药物，由于母核的稳定性较差，容易发生重排、分解和聚合反应，所形成的聚合物产物与过敏性休克有密切的关系。青霉素中聚合物杂质平均在21.44μg/g时，过敏反应发生率为0.2％；聚合物杂质平均在51.24μg/g时，过敏反应发生率为0.43％；聚合物杂质平均为76.7μg/g时，过敏率为0.74％。头孢菌素过敏反应虽不及青霉素如此严重，但聚合物高时，同样会引起人体过敏反应。

头孢他啶遇光、热、水、氧化等不稳定，易产生降解产物，特别是遭受高温(＞50℃)的情况下，往往发生降解和聚合反应，生成头孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，过期的头孢他啶抗生素，由于存放时间过长，也常常使药物活性成分含量降低，颜色变深，聚合物含量升高。还有，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，所得到的头孢他啶五水合物，头孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物含量特别高。而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。所以对于这类聚合物杂质含量高的头孢他啶五水合物或头孢他啶药物制剂，有必要进一步进行纯化，得到高品质的、纯度高的头孢他啶五水合物晶体。

CN102924483B公开了一种头孢他啶晶体化合物、其制备方法及其无菌混合粉形式的药物组合物，头孢他啶晶体化合物的制备方法包括如下步骤：1)制备粗品溶液：将头孢他啶粗品加入由二甲亚砜与四氢呋喃配制而成的混合溶剂中，搅拌使溶解，加入活性炭脱色，过滤，得到粗品溶液，备用；2)制备结晶溶剂：将丙酮与乙酸乙酯按体积比1～2.5∶11.5的比例配制结晶溶剂，所述结晶溶剂体积为头孢他啶粗品重量的6～14倍；3)结晶：搅拌下，向步骤1)所得的粗品溶液中流加步骤2)所得结晶溶剂，有固体析出；滴加完毕后，继续在搅拌下滴加乙醇，至有晶体析出；静置3～6h，过滤，用二甲亚砜洗涤，干燥，得到所述的头孢他啶化合物。与现有技术相比，本发明具有如下优点：(1)本发明所提供的头孢他啶晶体化合物纯度高，并具有较好的热稳定性，并且基本不吸湿；(2)本发明所提供的头孢他啶的制备方法工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产；(3)本发明所提供的含有该头孢他啶晶体化合物的药物组合物稳定性很好，从而提高了用药安全性和有效性，降低了不良反应的发生率。该头孢他啶晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图3所示。