[发明专利]一种盐酸考尼伐坦的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸考尼伐坦的制备方法，以苯胺(化合物1)为原料，经酰胺化、烷基化、傅克酰基化、硝基还原、酰胺化、α‑氯代、环化、成盐反应得到盐酸考尼伐坦；本发明采用廉价易得的苯胺为起始原料，酰胺化过程避免了使用酰氯等有毒物质。全新的合成路线使得整个合成过程不仅污染小，易处理，且各步的反应条件温和，操作简单，收率和纯度高，对环境友好，生产成本大大降低，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种盐酸考尼伐坦的制备方法。

背景技术

盐酸考尼伐坦，化学名为N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐，由Astellas Pharma公司生产，是精氨酸加压素(AVP)V1a和V2受体的一种非肽类双重抑制剂。主要用于血容量正常的低钠血症、心力衰竭治疗。该药品的注射剂于2005年12月29日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。其化学结构式如下所示：

目前关于盐酸考尼伐坦的制备已报道的几种合成方法，如下：

路线一：日本Yamanouchi制药厂开发的合成路线(专利JP1995505056)公开了如下合成路线：

此路线中，第二步用酰氯试剂进行酰胺化反应，虽然收率较高，但是酰氯价格昂贵、毒性大且对设备具有腐蚀性，生产和运输存在较大的安全性问题，易产生较大的酸性废气。第三步在苯并氮杂卓α-位上引入溴时，溴化剂采用溴化酮，价格昂贵，需要较高的反应温度。

路线二：中国专利CN105153168A公开了如下合成路线：

此路线中，酰胺化反应采用酰氯试剂，价格昂贵、毒性大且对设备具有腐蚀性，生产和运输存在较大的安全性问题，易产生较大的酸性废气。在苯并氮杂卓α-位上引入溴时，溴化剂采用的溴化剂为溴化铜、溴化氢、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴化二甲基溴代硫(DMBS)、溴化钠、溴化钾、溴化铵、氯化溴，普遍存在价格昂贵、毒性大、对设备具有腐蚀性，生产和运输存在较大的安全性问题，易污染环境。

路线三：郑登宇，高文磊，赵俊等人在中国医药工业杂志2015,46(9)《盐酸考尼伐坦的合成》文献中公开了如下合成路线：

此路线中，氨茴酸甲酯经磺酰化、与4-氯丁腈发生N-烷基化、分子内缩合关环、酸性条件下脱氰基和溴代得到1-对甲苯磺酰基-4-溴-2,3,4,5-四氢-5-氧代-1H-苯并氮，再与盐酸乙脒缩合并关环形成咪唑环、脱磺酰基得到2-甲基-1,4,5,6-四氢咪唑[4,5-d][1]苯并氮，最后通过酰胺化制得考尼伐坦。此路线存在以下缺点：(1)起始原料价格昂贵；(2)N-烷基化反应采用的碘化钾试剂昂贵，反应时间长达46小时，收率为87.6％，有待进一步提高；(3)酰胺化反应采用酰氯试剂，价格昂贵、毒性大且对设备具有腐蚀性，生产和运输存在较大的安全性问题，易产生较大的酸性废气。

综述上述路线，在制备盐酸考尼伐坦的过程中存在如下缺陷：起始原料及试剂价格昂贵；酰胺化反应采用酰氯试剂，价格昂贵、毒性大且对设备具有腐蚀性，生产和运输存在较大的安全性问题；反应时间长，反应条件苛刻，操作繁琐，不适合工业化生产。

发明内容

为解决现有技术存在的上述技术问题，本发明提供了一种盐酸考尼伐坦的制备方法，其各步反应条件温和，合成方法操作简单，收率和纯度高，生产成本低，适合工业化生产。

本发明的技术方案如下：

一种盐酸考尼伐坦的制备方法，其特征在于包括如下步骤：