[发明专利]糖簇化合物及其药学上可接受的盐、它们的用途和一种药物组合物

说明书

本申请公开了一种如式I所示的透明质酸寡糖糖簇化合物，式I中各基团的定义详见说明书。此外，还公开了该化合物的制备方法和用途。本申请的具有式I的基于透明质酸寡糖的糖簇，与高分子量透明质酸结合CD44的能力相近，克服了高分子量透明质酸的粘弹性高、成药性差的缺点。

技术领域

本申请涉及药物化学技术领域，更具体地说，涉及一种透明质酸寡糖糖簇化合物及其药学上可接受的盐、透明质酸寡糖糖簇化合物或其药学上可接受的盐的用途、和包含透明质酸寡糖糖簇化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

背景技术

在种类繁多的多糖中，有一类杂多糖被称为糖胺聚糖(glycosaminoglycan)，也曾称粘多糖(mucopolysaccharide)，其为不分支的长链聚合物，由含己糖醛酸(角质素除外)和己糖胺成分的重复复合单位构成。糖胺聚糖主要有透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素和肝素等，它们与生物体内很多生理过程密切联系，因此对糖胺聚糖的结构、性质、以及功能化进行研究具有重大的科学和应用价值。其中，透明质酸(hyaluronic acid、hyaluronan、HA)作为非常重要的一员，具有多样的生理功能和优良的物化性质，而且作为人体中无处不在的免疫性多糖，对许多细胞和组织功能至关重要。

透明质酸是一种直链聚阴离子多糖，由(1→4)-β-D-葡萄糖醛酸和(1→3)-β-D-N-乙酰氨基葡萄糖双糖重复单元组成，其结构如下所示：

透明质酸广泛存在于动物的各种组织中，具有特殊的生理功能。透明质酸除保水作用外还具有调节渗透压、维持组织形态、屏障扩散、润滑关节和缓冲应力等生理功能。更为重要的是，透明质酸能够被特定的细胞受体，如CD44，识别从而调控细胞的粘附、生长、分化和激活特异性细胞类型，调控免疫反应、血管化和愈合过程。

近年来，以合成或天然聚合物为载体，通过共价结合治疗药物制备共价轭合物来延长药物半衰期或降低其毒副作用的研究已引起国内外的广泛关注。其中透明质酸以其优良特性成为了制备轭合物的首选载体：①透明质酸具有良好的生物降解性、生物相容性、无毒、无抗原性，在体内可酶解消除；②透明质酸分子中含有大量羧基、羟基和N-乙酰氨基，这些基团均可被化学修饰，尤其是羧基易与小分子药物结合，并保持较高的载药率；③透明质酸与药物共价结合能够延长药物的半衰期、提高稳定性、降低免疫原性和提高药物溶解性；④透明质酸与其特异性受体CD44的专一性结合使HA药物轭合物具备药物增稠、靶向治疗作用，同时也能达到缓释、控释的目的。目前，透明质酸及其衍生物已被广泛用作多种抗癌药物、多肽和蛋白类药物的载体，实验证实制备成HA药物轭合物之后能够延长药物在用药部位的存留时间，提高生物利用度，减少给药次数，降低不良反应。然而透明质酸作为药物载体也存在一些问题：①透明质酸为高聚物，其分子量存在不均一性，因此其与药物的缀合物的连接位点、载药量并不是精确确定的；②不同分子量的透明质酸对CD44的作用并不相同，且机理尚未确定。

发明内容

本申请的发明人采用结构确定的透明质酸寡糖组装成糖簇，利用其糖簇效应，既保证了其活性，又克服了其诸多不足。

本申请的第一个目的是提供一种透明质酸寡糖糖簇化合物或其药学上可接受的盐。

本申请的第二个目的是提供上述化合物或其药学上可接受的盐的用途。

本申请的第三个目的是提供包含上述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

具体地说，本申请以透明质酸寡糖(四糖、六糖等)为起始原料，采用多功能基的分子(如多元醇、多元胺、树枝状大分子)作为分子骨架，合成了一系列具有式I的基于透明质酸寡糖的糖簇。

本申请提供了一种如式I所示的透明质酸寡糖糖簇化合物，或其药学上可接受的盐

这里，式I中，m为2-4中的整数，优选地，m＝2或3；