[发明专利]一种舒更葡糖钠的精制方法

说明书

本发明公开了一种舒更葡糖钠重结晶精制纯化方法，向舒更葡糖钠粗品中加入保护剂，在惰性气体保护下，通过重结晶得到舒更葡糖钠纯品，其中，所述的保护剂选自巯基乙醇、巯基乙酸盐、巯基乙酸盐酯、巯基丙酸盐、巯基丙酸盐酯、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱胺、二硫赤藓糖醇、二硫苏糖醇、三取代基有机磷化合物、三取代基有机磷化合物的盐中一种或两种以上任意比例的混合物，该方法操作简便，产品纯度高，具有良好的经济性，更适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及的是一种舒更葡糖钠的精制方法，本发明属于医药生产技术领域。

背景技术

舒更葡糖钠化学名为6A,6B,6C,6D,6E,7F,6G,6H-八-S-(2-羧乙基)-6A,6B,6C,6D,6E,7F,6G,6H-八硫代-γ-环糊精,八钠盐，结构式为：

舒更葡糖钠是由荷兰Organon公司研发的一种新型肌松药逆转剂，在临床上作为逆转罗库溴胺或维库溴胺的神经肌肉阻滞作用，具有良好的疗效，并有极好的安全性。自2008年7月欧盟批准其上市以来，已在日本、韩国、美国等国上市，并正在我国申报生产上市。

舒更葡糖钠是一个经过结构修饰的γ-环糊精，其结构复杂，制备反应过程容易产生大量复杂的副产物及降解杂质。而且舒更葡糖钠的分子结构上存在硫醚键，导致该化合物对氧不稳定，纯化过程中易被氧化形成亚砜、砜、二硫醚等一系列的杂质，杂质多产生于舒更葡糖钠分子的侧链结构上，杂质与舒更葡糖钠结构近似，极性差异小，分子量差异小，很难用常规手段除去，这一特性导致了舒更葡糖钠的纯化非常困难。

目前国内外关于舒更葡糖钠制备工艺的报道较少，且纯化过程依赖膜透析或柱层析进行纯化，得到高纯度产品难度大，不利于大规模工业化生产的进行。

J.Med.Chem.2002,45,1806-1816PP提出在N,N-二甲基甲酰胺体系中，三苯基磷催化下，溴素与γ-环糊精反应得到6-脱氧-6-全溴代-γ-环糊精。该产物与3-巯基丙酸甲酯在无水碳酸铯的催化下，反应得到产物舒更葡糖甲酯，再经氢氧化钠水解，得到舒更葡糖钠。收率60％。依此方法得到得为舒更葡糖钠粗品，纯度较低，未有进一步精制纯化的报道。

Chem.Asian J.2011,6,2390–2399先将γ-环糊精碘代得到6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精粗品，该粗品与乙酸酐反应成酯，经硅胶柱层析纯化，再甲醇钠水解，得到纯度较高的6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精精制品。最后于3-巯基丙酸成醚得到目标产物。该反应中间体纯度高，杂质少，产品的后处理纯化较为简单。但采用柱层析工艺制备碘代环糊精，增加了反应步骤，耗时较长。且采用该方法制得的碘代环糊精作为原料制备舒更葡糖钠时，并不能直接得到合格的产品，仍会面临舒更葡糖钠产品的纯化困难问题。

WO0140316PP用碘作为卤化试剂在三苯基磷催化下与γ-环糊精反应，生成6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精。该中间体再与3-巯基丙酸成硫醚，经膜透析纯化后得到目标产物。该方法路线简单可靠，反应活性较高，但产品的纯化仅采用膜透析纯化，要得到高纯度舒更葡糖钠的难度较高。

CN105348412公布了一种舒更葡糖钠粗品的纯化方法，将舒更葡糖钠粗品在酸性条件下水解，得到游离酸固体，游离酸固体水打浆洗涤纯化；再将游离酸与有机胺反应，制备舒更葡糖铵盐，得到的铵盐重结晶纯化；再于酸性条件下游离得游离酸，游离酸固体水打浆洗涤纯化，得到的游离酸与氢氧化钠反应，制备舒更葡糖钠纯品。该方法未使用柱层析，透析等方法，但步骤繁琐，需要在游离酸和盐之间多次转换，操作不便。另外，由于舒更葡糖自身结构的不稳定性，其在酸性条件下的游离过程中，自身结构有解离的风险，形成酸性破坏杂质，加大了提纯产品的难度。该方法也未考虑惰性气体氛围保护，未见抑制舒更葡糖钠氧化杂质增加的条件。

发明内容