[发明专利]一种碘佛醇的制备方法有效
| 申请号： | 201610720827.9 | 申请日： | 2016-08-24 |
| 公开（公告）号： | CN106336362B | 公开（公告）日： | 2018-01-26 |
| 发明（设计）人： | 侯宪山;王俊琰 | 申请（专利权）人： | 江苏恒瑞医药股份有限公司 |
| 主分类号： | C07C231/02 | 分类号： | C07C231/02;C07C237/46 |
| 代理公司： | 北京戈程知识产权代理有限公司11314 | 代理人： | 程伟 |
| 地址： | 222047 江苏省*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 碘佛醇 制备 方法 | ||
1.一种连续制备碘佛醇的方法，包括：
a)将含有5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇的溶液分别以0.5～5ml/min流速通过进样口A、B注入微反应器F1中，同时将含有氢氧化钠的溶液以0.5～5ml/min流速通过进样口C注入至微反应器F1中混合后进行烷基化反应，反应时间为10～20分钟，反应温度为20～60℃，反应溶液pH为10～14，用于溶解5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的溶剂为四氢呋喃/水或乙腈/水的混合溶液；用于溶解氯乙醇的溶剂为四氢呋喃、乙腈或水中至少一种，烷基化反应所得中间体N,N'-双(2,3二羟丙基)-5-[2-氯-乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺中杂质B的含量小于1.4％，杂质D的含量小于1％，
b)在进样口D，将6M HCl以0.5～5ml/min流速注入，调节前述烷基化反应液pH至5.5～6.5，经HPLC检测后进入微反应器F2中，同时将醋酸钠溶液以0.5～5ml/min通过进样口E注入醋酸钠溶液至微反应器F2中混合后进行水解反应，水解反应温度为90～100℃，反应期间的pH为5.5～6.5，反应时间为35～45分钟后，出口收集含碘佛醇溶液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述烷基化反应温度为40～60℃；所述烷基化反应溶液pH为11.5～13.5。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述烷基化反应所用溶剂为四氢呋喃/水或乙腈/水的混合溶液。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于烷基化反应所得中间体N,N'-双(2,3二羟丙基)-5-[2-氯-乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺中杂质B的含量为0～0.5％；所得中间体N,N'-双(2,3二羟丙基)-5-[2-氯-乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺中杂质D的含量为0～0.5％。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述氢氧化钠溶液中还含有LiCl或硼酸钠。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺由5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与2-氯乙酰氯反应，所用溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。
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