[发明专利]一种合成西曲瑞克的方法

权利要求书

1.一种合成西曲瑞克的方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1、按照西曲瑞克主链氨基酸C端到N端的顺序，在缩合试剂和活化试剂的作用下，将如下保护氨基酸与式1的氨基树脂按照逐一偶联方式固相合成肽树脂1：

保护的D-Ala、保护的Pro、保护的Arg、保护的Leu、保护的D-Orn、保护的Ser、保护的Tyr、保护的D-Pal、保护的D-Cpa、保护的D-Nal；

其中西曲瑞克主链氨基酸序列中D-Cit在肽树脂1对应位置由保护的D-Orn替代；

步骤2、将肽树脂1的N端乙酰化后，用去保护剂去除保护的D-Orn侧链保护基，D-Orn侧链氨基在有机碱的催化下与叔丁基异氰酸酯反应生成D-Cit(tBu)，获得西曲瑞克肽树脂；

步骤3、西曲瑞克肽树脂经含溴化氢的三氟醋酸溶液酸解后得西曲瑞克粗品；所述含溴化氢的三氟醋酸溶液中溴化氢质量百分比浓度为5-10％；

步骤4、西曲瑞克粗品经纯化转盐和冻干得到西曲瑞克纯品；

其中，式1左侧圆球表示聚苯乙烯树脂。

2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1所述保护氨基酸如下：

Fmoc-D-Ala、Fmoc-Pro、Fmoc-Arg(Pbf)、Fmoc-Leu、保护的D-Orn、Fmoc-Ser(tBu)、Fmoc-Tyr(tBu)、Fmoc-D-Pal、Fmoc-D-Cpa、Fmoc-D-Nal；或

Boc-D-Ala、Boc-Pro、Boc-Arg、Boc-Leu、保护的D-Orn、Boc-Ser(Bzl)、Boc-Tyr(Bzl)、Boc-D-Pal、Boc-D-Cpa、Boc-D-Nal。

3.根据权利要求1-2任意一项所述方法，其特征在于，步骤1所述保护的D-Orn为Fmoc-D-Orn(Boc)或Boc-D-Orn(Fmoc)。

4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述缩合试剂为N,N-二异丙基碳二亚胺、N,N-二环己基碳二亚胺，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷/有机碱、2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯/有机碱、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐/有机碱、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯/有机碱中的一种。

5.根据权利要求1或4所述方法，其特征在于，所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啡啉。

6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述活化试剂为1-羟基苯并三唑或N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑。

7.根据权利要求1-2任意一项所述方法，其特征在于，所述保护氨基酸的投料量与氨基树脂氨基的摩尔比为1-6:1。