[发明专利]一种青蒿素的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种青蒿素的制备方法，属于有机药物合成领域。

背景技术

青蒿素(Artemisinin)，从中药黄花蒿中提取的有过氧基团的倍半萜内酯抗疟疾类药物，是中国发现的第一个被国际公认的天然药物。青蒿素的抗疟机理与其它抗疟药不同，它的主要作用是通过干扰疟原虫的表膜-线粒体功能，而非干扰叶酸代谢，从而导致虫体结构全部瓦解。另外，以青蒿素为原料，还可合成多种其衍生物，如双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等。这些青蒿素类药物毒性低、抗虐性强，被WTO批准为世界范围内治疗脑型疟疾和恶性疟疾的首选药物。

专利US4992561以二氢青蒿酸为原料，采用光化学的方法来引入过氧键。由于光化学自身的限制，如操作繁琐，不宜大规模生产，因此很难实现工业化生产。文献(Tetrahedron，1986，42，819-828)报道了用(R)-(+)-香草醛为原料来合成青蒿素的方法，然而由于合成路线长，总收率低，原子经济性差。加之也是采用光化学的方法来引入过氧键，难以实现工业化生产。其他如Mitchell A.Avery(J.Am.Chem.Soc.，1992.114.974-979)报道的利用胡薄荷酮为原料合成青蒿素，其合成路线较长、收率低。同时利用臭氧引入过氧键，操作困难，安全性较差，工业化前景不高。如能利用传统的化学合成方法实现过氧键的引入，不仅可操作性强，也非常有可能实验工业化生产。文献(J.Am.Chem.Soc.，1964，86，3880，J.Am.Chem.Soc.，1968，90，975)报道在一定的催化剂存在下，利用氧气产生单线态氧，进而也可以代替光化学的方法实现过氧键的引入。

发明内容

本发明的目的就是为了克服现有技术存在的缺陷而提供一种工艺合理、操作简单及成本低廉并且总收率高的抗疟类药物青蒿素的制备方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种青蒿素的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤1)，将青蒿酸溶于有机溶剂中，经过氢气/金属催化剂作用，还原制得二氢青蒿酸；

步骤2)，二氢青蒿酸在有机溶剂中，以钼酸钠作为催化剂，过氧化氢作为氧化剂，氧化制得过氧二氢青蒿酸；

步骤3)，过氧二氢青蒿酸在三氟甲磺酸铜作用下，通入氧气，重排获得青蒿素。

进一步的，在步骤1)中，所述金属催化剂为钯碳、兰尼镍、氧化铂，其中，金属催化剂用量为青蒿酸重量的0.01-0.1，氢气压力为1-10bar，反应温度为室温-50℃。

进一步的，所述有机溶剂选择二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、DMF、DMSO中的一种或其混合。

进一步的，在步骤2)中，所述钼酸钠的摩尔用量为青蒿酸的1-5倍，过氧化氢摩尔用量为青蒿酸的2-10倍。

进一步的，在步骤2)中，所述氧化反应在-10-0℃条件下进行。

进一步的，在步骤3)中，所述重排反应在0℃-室温条件下进行，三氟甲磺酸铜的摩尔用量是二氢青蒿酸的1-10倍。

本发明的合成路线如下：

本发明的有益效果：步骤1)，以青蒿素提取过程中副产物或通过发酵方法得到的青蒿酸为起始原料，成本低，立体选择性好，产品纯度高，反应产率高，易于大规模生产；步骤2)，过氧化氢作为氧化剂，绿色环保，后处理简单，反应条件温和，产率高，利于工业化生产；步骤3)，反应采用廉价试剂，条件温和，操作简单，产率高。整体来看，本发明所述制备路线产率高，反应条件温和，绿色环保，成本低廉，非常适合工业化大生产。

具体实施方式

本发明公开了一种青蒿素的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。需要特别指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明，并且相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围的基础上对本文所述内容进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1：