[发明专利]芹菜素在制备预防和治疗肾脏纤维化的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及芹菜素在制备预防和治疗肾脏纤维化的药物中的用途。

背景技术

肾纤维化是所有肾脏疾病发展到终末期肾衰竭的共同变化，所有慢性肾脏疾病最终可发展为肾脏纤维化。其主要发病机制为：肾脏纤维化过程中，细胞变化会激活成纤维细胞及系膜细胞，促使T淋巴细胞、单核细胞或巨噬细胞发生浸润以及小管上皮细胞向系膜质细胞的转变(EMT)。多种浸润细胞和自身细胞相互影响，共同参与肾脏纤维化的形成过程。当肾脏受损后，其组织会发生一系列修复反应，产生大量ECM，而激活产生的ECM效应细胞通常被是肾脏纤维化的核心。ECM持续性沉积通过形成纤维瘢痕，破坏正常肾组织，导致肾实质塌陷、肾功能丧失。分子机制肾主要包括4个阶段:①细胞的活化与损伤，由炎症损伤所致的肾小管上皮细胞的活化及肾间质中单核细胞或巨噬细胞的浸润；②生长因子、细胞因子、趋化黏附因子及血管活性因子等促纤维化因子的释放；③纤维化的形成，主要表现为基质蛋白降解减少、合成增多，肾间质出现沉积；④肾结构和功能受到损伤，此阶段，肾小管周围毛细血管出现堵塞，有效肾单位急剧减少，且肾小球过滤明显降低。

目前，临床上主要通过控制加剧肾功能恶化的危险因素的方法来治疗肾脏纤维化。主要包括：1.TGF-β阻滞剂或拮抗剂：研究表明一种小型富含亮氨酸的蛋白多糖，Decorin(DCN)通过直接阻止TGF-β1生物活性来调整胶原的原纤维生成，显著减少尿蛋白，缓解ECM沉积，有效抑制肾脏纤维化形成。2.血管紧张素转换酶抑制剂与血管紧张素2受体阻滞剂：此类药物可改善肾功能，减轻肾间质纤维化。其机制可能与肾脏组织中TGF-β1信号蛋白Smad2/3活性受到抑制有关。3.酪氨酸激酶特异性受体阻滞剂：PDGF酪氨酸激酶受体阻滞剂AG1295能抑制PDGF酪氨酸激酶受体，减少成纤维细胞及巨噬细胞的数量，降低纤连蛋白的表达，从而阻止肾脏纤维化。4.基因治疗:目前，基因治疗肾脏疾病主要采用反义技术，即连接特异性反义基因与表达载体，导入靶细胞后对反义RNA进行转录，而后者通过与其相应mRNA形成双链来抑制mRNA翻译，从而发挥治疗作用。研究发现TGF-β1反义寡脱氧核苷酸，导入肾间质成纤维细胞，单侧输尿管阻塞的大鼠肾脏纤维化明显改善。克老素(KL)基因表达上调能减轻糖尿病肾肥大，保护肾脏功能，延缓纤维化进程。基因治疗肾脏纤维化前景开阔，但目前尚缺少有效的方法向人体肾脏进行基因转导。5.胶原合成抑制物，抑制赖氨酰氧化酶和脯氨酰4-羟化酶活性及胶原转录后的进程能有效缓解肾脏纤维化。己酮可可碱、己可可碱、γ-干扰素等药物也可降低纤连蛋白的合成及α-SMA表达，抑制胶原合成及肾纤维细胞的增殖，从而阻止肾脏发生纤维化。6.中药治疗：近年来，中药治疗慢性肾脏纤维化的研究越来越受到人们的关注，其中研究最多的为大黄、黄芪、丹参等药。大黄素通过抑制肾脏固有细胞的异常变化及利尿作用来发挥保护肾脏的作用。丹参具有抗氧化、清除自由基的功效，可增加c-myc蛋白表达，抑制肾成纤维细胞增殖，诱导细胞凋亡，改善肾间质纤维化。黄芪甲苷通过使肾小管及间质单核细胞趋恶化因子蛋白I表达下调来缓解肾缺血-再灌注损伤所致大鼠肾脏的长期损害。7.终末期肾病可选择血液、腹膜透析或移植，进而延长患者生命，但终未解决根本问题。患者预后改善并不显著。因此，寻找能有效延缓肾功能不全进展的药物，有效防治肾脏纤维化成为肾内科医生面临的一个重要难题，及早阻止甚至逆转肾纤维化对防治终末期肾衰竭有重大意义。

芹菜素是一种黄酮类化合物，又称芹黄素、洋芹素，广泛分布于温热带的蔬菜和水果中，尤以芹菜中含量为高，既往研究表明，芹菜素具有多种生物学作用，如降血压、扩张血管、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒等。但芹菜素用于治疗肾脏纤维化，国内外文献均未见报道。

发明内容

发明的目的是提供一种芹菜素在制备预防和治疗肾脏纤维化的药物中的用途。该药物用于纤维化前期的治疗，改善肾脏纤维化进展，且无明显的不良反应，安全、毒副作用小，特别适合纤维化前期患者。

本发明的技术方案是：

芹菜素在制备预防和治疗肾脏纤维化的药物中的用途。

所述芹菜素通过激活TRPV4通道，增肌细胞内Ca²⁺内流。

所述芹菜素通过TRPV4介导的Ca²⁺内流，激活AMPK/SITR1信号通路，抑制肾脏纤维化。

所述药物的用量为每公斤体重每天150-300mg。

本发明所述芹菜素与药用载体或赋形剂组成用于预防和治疗肾脏纤维化的药物组合物，其中芹菜素为预防和治疗肾脏纤维化的有效剂量。