[发明专利]一种甲氧基苯乙酸、其中间体及其盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种甲氧基苯乙酸、其中间体及其盐的制备方法。本发明提供了一种羟基苯乙酸盐的制备方法，其为方法一或方法二。该制备方法收率高、纯度高、操作工艺简单、反应条件温和、反应时间短、对设备要求较低、催化剂可回收利用、后处理简单、环保、生产成本低、适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种甲氧基苯乙酸、其中间体及其盐的制备方法。

背景技术

芳基乙酸类化合物广泛的用于医药、农药、香料及染料等领域，对烷氧基苯乙酸是目前国际上广泛使用的燃油添加剂，也是合成医用杀虫剂、消炎剂、缓痉药物、低熔点液晶材料的必须中间体；其中对甲氧基苯乙酸是合成新一代抗抑郁药文拉法辛(Venlafaxine)的中间体，也是合成葛根素、异黄酮类等多种心血管药物的关键中间体；传统的合成方法因区域选择性使原子利用率低且严重污染环境。

目前国内外报道合成对甲氧基苯乙酸的方法如下：

1、氰化法：一般以对甲氧基苄氯为原料，与氰化钠反应，得到对甲氧基苯乙腈；再水解，得到对甲氧基苯乙酸。反应式如下：

2、Willgerodt-kindler法：该法常以苯甲醚为原料，进行Friedel-Crafts反应，得到对甲氧基苯乙酮，再与与硫磺和哌嗪反应，经过重排及水解得到对甲氧基苯乙酸。反应式如下：

3、黄鸣龙还原法：该方法以苯甲醚为原料，与草酰氯单乙酯发生Friedel-Crafts反应，生成对甲氧基苯乙酮酸乙酯，再经过水合肼发生黄鸣龙反应得到目标产物。反应式如下：

4、其他方法：如酰胺水解法、羰基合成法、三氯乙酸法等不普遍的合成方法。

上述各反应的不足在于：(1)氰化法，原料对甲氧基苄氯市场上不易获得，价格昂贵；且反应过程使用剧毒品氰化钠，产生剧毒氰化钠废水，对设备要求严格，环境污染大，生产成本高，工业化生产难以实施；(2)Willgerodt-kindler法，首先第一步Friedel-Crafts反应有同分异构体产生，难以分离，导致产物纯度低；其次，第二步反应时，会产生剧毒奇臭的硫化氢气体，收率也不高，同样对设备要求严格，环境污染大，产品纯度差，生产成本高，工业化生产难以实施；(3)黄鸣龙还原法：草酰氯单乙酯价格昂贵，且第二步黄鸣龙还原的反应条件在200℃以上，对设备要求极高，反应收率低，生产成本高，工业化生产难以实施；(4)其他方法，酰胺水解法会产生副产物2-苯乙硫醇，味道奇臭无比，污染环境；羰基合成法需要使用昂贵的催化剂，且催化剂易失活，收率不高，生产成本高；三氯乙酸法使用二苯硒，该物质对水体污染极其严重，且原料对甲氧基苯甲醛不易获得；三者工业化生产都难以实施。综上所述，上述的合成方法对于环保地合成廉价的、高纯度的对甲氧基苯乙酸，均不适用，或者不易于工业化生产。

同时，发明人检索发现“对羟基苯乙酸的合成研究”(蒋培华等，精细石油化工进展，第7期，3卷，53～56页，2002年7月)记载了在高温高压强碱的条件下长时间水解对氯苯乙腈，制得对羟基苯乙酸。但其反应条件过于苛刻，不适于工业化生产，且收率仅78.1％。

发明人还发现“1-(4-甲氧基)苯基-2-丙胺的合成”(赵冬梅，中国医药工业杂志，第8期，32卷，2001年)记载了对羟基苯乙酸使用硫酸二甲酯甲基化，制得对甲氧基苯乙酸，收率98％。但该反应中硫酸二甲酯用量大且反应时间长，不适于工业化生产。

Synthesis 2010,24,4268–4272记载了2-甲基-8-羟基喹啉与碘化亚铜催化对甲基氯苯的水解，收率仅10％，不适于工业化生产。

因此，本领域迫切需要一种甲氧基苯乙酸的制备方法，该方法应以工业上较易购得的原料进行反应，工艺简单，后处理易行，条件相对温和，对环境污染相对较小，且应能以较高收率制得较高纯度的甲氧基苯乙酸，同时可工业化。