[发明专利]一种合成人微粒体前列腺素合成酶1抑制剂FR20的方法

说明书

本发明公开了一种合成人微粒体前列腺素合成酶1抑制剂FR20的方法，在反应器中，加入5‑碘靛红酸酐，4‑(3‑氯苯基)苄基胺盐酸盐，碳酸钾和DMF,反应混合物在50‑60℃下反应1‑2小时，得到化合物IV。氮气保护下，在反应器中，加入化合物IV，过渡金属催化剂，溶剂甲苯，巴豆醛；反应混合物在120±10℃下反应12‑16小时后，分离得到化合物VI。在氮气保护下，在反应器中，加入化合物VI，邻氯苯甲酰胺，CuI，磷酸钾，N,N'‑二甲基乙二胺和四氢呋喃；反应混合物在110±10℃下反应20‑23小时后，分离得到目标化合物。本发明反应经过3步反应完成，反应避免了使用有毒的化学试剂，如亚磷酸三苯酯；反应副产物少，反应原子经济性高，因此，该反应符合绿色化学的要求，具有广阔的发展前景。

技术领域

本发明属药物化学技术领域，具体涉及一种合成人微粒体前列腺素合成酶1抑制剂FR20的方法。

背景技术

传统的解热镇痛抗炎药主要以环氧合酶-2(COX-2)为靶点,在世界范围内拥有巨大的市场,虽几经改良,但仍存在较多副作用,一直没有良好的替代品。自1999年发现微粒体前列腺素合成酶-1(mPGES-1)以来,研究人员意识到这可能是解热镇痛抗炎药的一个新靶点。此后近10年时间内,人们就其生物化学、病理生理学特性进行了大量研究.然而,其药学方面的研究尚处于起始阶段,

FR20作为一类人微粒体前列腺素合成酶1抑制剂，展现了潜在的应用潜力，而且引起广泛的关注。原有的合成方法需要4步反应，反应的原子经济性低，造成反应的收率很低。而且在第1步反应中，反应需要加入过量的剧毒的亚磷酸三苯酯，反应也不可避免地生成大量的副产物(J.Med.Chem.2012,55,3792-3803)。

因此，发展一个新的方法使用环境友好的原料，反应需要较少的步骤，原子经济性低，副产物少来合成FR20具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成人微粒体前列腺素合成酶1抑制剂FR20的方法。

本发明通过下述技术方案实现：一种合成FR20(式Ⅰ)的方法，

其包含5-碘靛红酸酐(式Ⅱ)

与4-(3-氯苯基)苄基胺盐酸盐(式III)

发生反应生成N-取代酰胺(式IV)后

与巴豆醛(式V)

发生缩合及脱氢转移加氢反应生成(式VI)

然后再与邻氯苯甲酰胺(式VII)

反应Goldberg胺化反应

反应产物VI是在过渡金属催化剂存在下发生，该方法包括下列合成路线：

本发明合成FR20的方法通过下述具体步骤实现：

(1)在反应容器中，加入5-碘靛红酸酐，4-(3-氯苯基)苄基胺盐酸盐，溶剂DMF，碳酸钾；反应混合物在50-60℃下反应1-2小时后，冷却到室温；然后通过分离，得到化合物IV；

(2)氮气保护下，在反应容器中，加入化合物IV，过渡金属催化剂，溶剂甲苯，巴豆醛；反应混合物在120±10℃下反应12-16小时后，冷却到室温；然后通过分离，得到化合物VI；