[发明专利]一种化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一类具有式X结构的化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途：其中R1是至少包含一个五元环或一个六元环的化学结构；R2是分子量大于100并且含有吸电子基团的化学结构。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种可用于药物支架的化合物及其制备方法和用途。

背景技术

血管的内膜主要由内皮细胞构成，中膜主要由平滑肌细胞和纤维细胞构成。在支架植入后，为了防止病变处血管的再狭窄，希望比较大程度地抑制平滑肌细胞向血管内腔的增生；但为了防止血栓的发生，则希望病变处能够尽快实现内皮化，因此不希望药物对内皮细胞的抑制过强。

目前临床中，对抗血管再狭窄通常采用药物支架的方式进行，这就要求药物支架上所携载的该药物具有较小的细胞毒性，同时拥有良好的脂溶性，并能够在植入体内血管后维持长时间的释放，并且该药物对于血管增生的抑制作用更有选择性，即需要该药物对平滑肌细胞的抑制尽可能大于对内皮细胞的抑制。

目前已知常用的抗血管再狭窄药物包括雷帕霉素和紫杉醇。

雷帕霉素(Rapamycin)，又称西罗莫司(Sirolimus)，属大环内酯类抗生素，其透过细胞膜可以与FKBP-12(FK506结合蛋白)结合生成Rapamycin-FKBP-12复合物，抑制mTOR激酶的活性，阻断平滑肌细胞由G1期至S期的进程，从而起到抑制细胞增殖的作用。雷帕霉素分子结构式如下图。

紫杉醇是从紫杉树皮中所提得，主要是通过与微管蛋白的α端和β端同时结合，使大量微管非正常地聚合，从而改变细胞骨架的平衡状态，产生结构的畸变，导致其失去正常的功能，造成细胞发育停止于G₀/G₁期和G₁/M期，细胞的有丝分裂阻止于丝状分裂期，从而抑制血管平滑肌的分裂、增殖，减少再狭窄的发生。紫杉醇的分子结构式如下图。

上述这两种药物都能够抑制平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞等的增殖；但是，这两种药物仍无法完全满足上述对于防止支架植入后病变部位血管再狭窄的需求，尤其对于血管内不同类型的细胞增生的抑制作用不具有选择性，即这两种药物在对平滑肌细胞有强大的抑制作用的同时，对内皮细胞也产生很强的抑制作用，这在临床中容易增大患者晚期的血栓风险，导致患者需要在支架植入术后的很长一段时间内持续服用抗血栓和血小板药物。

因此本领域迫切需要提供一类能满足防止支架植入后病变部位血管再狭窄需求的化合物及含有其的药物支架。

发明内容

发明旨在提供一类可有效对抗支架植入血管处再狭窄的化合物及其制备方法和用途。

在本发明的第一方面，提供了一类具有式X结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R1是至少包含一个五元环或一个六元环的化学结构；

R2是分子量大于100并且含有吸电子基团的化学结构。

在另一优选例中，所述五元环或六元环的结构选自下述结构中的一种：吗啉、苯环、环己烷、环己烯、环己二烯、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、1，3，5-三嗪、1，3，5-噻吩、哌嗪、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1，4-二氧六环、哌啶、吡啶、4H-吡喃、三氮唑、戊二唑、噻吩、恶唑、咪唑、吡唑烷、吡唑啉、吡唑、1,3-二氧戊环、吡咯烷、吡咯或呋喃。

在另一优选例中，所述R1选自下述结构中的一种：