[发明专利]硫代二酮哌嗪类化合物及其应用

说明书

本发明涉及微生物医药技术领域，具体的说是从海洋真菌Penicillium brocae的发酵菌丝体中分离纯化的硫代二酮哌嗪类化合物及其应用。硫代二酮哌嗪类化合物分子式是C₁₈H₁₈O₅N₂S₂，如式I所示，体外抗肿瘤活性证明该化合物对卵巢癌细胞A2780的敏感株和顺铂耐药株均有显著抑制活性，其半数抑制浓度(IC₅₀)分别为664.2和660.6nM。另外，抗菌活性测试发现该化合物对金黄色葡萄球菌具有较强抑制活性，其最小抑制浓度(MIC)为0.25μg/mL，可望成为治疗癌症或金黄色葡萄球菌感染的药物。

技术领域

本发明涉及微生物医药技术领域，具体的说是从海洋真菌Penicillium brocae的发酵菌丝体中分离纯化的硫代二酮哌嗪类化合物及其应用。

背景技术

海洋微生物次级代谢产物具有丰富的结构多样性和显著的生物活性，是药物先导化合物的重要来源。硫代二酮哌嗪类化合物是一类主要由真菌产生的具有生物活性的化合物，其分子结构中都含有带硫桥的二酮哌嗪母核，具有广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗菌、抗病毒、免疫抑制等。研究发现，硫代二酮哌嗪可以作为缺氧诱导因子(HIF-1α)抑制剂阻止HIF-1α与转录共激活因子(CBP/p300)的结合，成为靶向抗肿瘤药物研究的热点化合物之一。

前期研究发现，海洋红树林植物白骨壤茎的内生真菌Penicillium brocae MA-231在PDB培养基静置发酵培养中，可以代谢产生一系列硫代二酮哌嗪衍生物，表现出较强的抗肿瘤活性，具有潜在药用价值，进一步研究发现该菌株在优化培养条件下可以代谢产生结构丰富多样、抗肿瘤活性显著的硫代二酮哌嗪类化合物。

发明内容

本发明的目的在于从海洋真菌Penicillium brocae的发酵菌丝体中分离纯化的硫代二酮哌嗪类化合物及其应用。。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种硫代二酮哌嗪类化合物，硫代二酮哌嗪类化合物分子式是C₁₈H₁₈O₅N₂S₂，如式I所示：

一种硫代二酮哌嗪类化合物的应用,所述式I所示硫代二酮哌嗪类化合物在制备卵巢癌药物中的应用。

一种硫代二酮哌嗪类化合物的应用,所述式I所示硫代二酮哌嗪类化合物在在制备抑制金黄色葡萄球菌感染的药物中的应用。

本发明所具有的优点：

本发明从采自海南新盈红树林白骨壤茎中分离获得一株青霉属 真菌Penicillium brocae，该菌保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏单位地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏日期：2014年1月17日，保藏号为：CGMCCNO.8736，对其进行培养条件优化，从其查氏培养基摇床发酵产物中发现一个结构新颖的具有显著抗肿瘤活性的硫代二酮哌嗪类化合物，目前尚未见对该化合物的化学结构及抗肿瘤、抗菌活性的报道，因此市场上也尚未见有与此相关的药物。

经体外抗肿瘤活性试验，该化合物对卵巢癌细胞A2780的敏感株和顺铂耐药株均有显著抑制活性，其半数抑制浓度(IC₅₀)分别为664.2和660.6nM。另外，抗菌活性测试发现该化合物对金黄色葡萄球菌也具有较强选择性抑制活性，其最小抑制浓度(MIC)为0.25μg/mL。可用于制备治疗上述癌症和金黄色葡萄球菌感染引起的疾病的药物。

附图说明

图1A为不同浓度下式I所示化合物对卵巢癌细胞A2780敏感株抑制活性的变化。