[发明专利]一种兽用复方硫酸头孢喹肟乳房注入剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于兽用药物领域，尤其涉及一种治疗奶牛泌乳期和干奶期乳房炎疾病的的兽用复方头孢喹肟乳房注入剂及其制备方法。

背景技术

奶牛乳房炎是临床上最常见，同时也是对奶牛生产危害性最大的疾病。当前不论是发达国家还是发展中国家，都把乳房炎的防治当作重大课题加以研究。在法国、芬兰、瑞典、丹麦和英国，奶牛乳房炎的发病率分别为20％、10.9％、11.1％、21％、22％，芬兰、挪威、瑞典每年因乳房炎问题而淘汰的奶牛分别占淘汰奶牛的35％、19％、22％。我国乳房炎的发病率高于世界水平，包括隐性乳房炎在内的发病率平均为70％，每年造成高达几亿元的经济损失。由此可见，对奶牛乳房炎的控制将是一项长期而艰巨的任务。

目前，抗生素疗法仍然是国内外治疗乳房炎最常用的方法。但在实际操作过程中，基层畜牧兽医工作者长期应用大剂量抗生素进行治疗，导致耐药菌株增多，治疗效果变差，耐药菌株快速变异，截至2016年6月份对全国奶牛养殖集中地包括河北、内蒙、宁夏等在内的多个地区的的乳房炎致病菌株药敏试验结果显示，大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和链球菌等主要乳房炎致病菌对除喹诺酮及头孢类药物以外的其他抗生素均产生了不同程度的耐药性。

在2013-2016年期间，国内很多兽药生产厂家针对越来越严重的乳房炎耐药菌纷纷研发新制剂，其中包括相对敏感的头孢喹肟乳房注入剂(泌乳期/干奶期)，由于国外此类制剂批准的使用剂量为75mg/支，国内申报时也保持了与国外使用剂量一致。但75mg/支头孢喹肟有效成分在临床使用时，乳房炎治愈率在60-70％之间，对于反复发作的顽固性乳房炎治愈率均低于50％以下。低剂量多次给药均无法达到快速有效治疗的目的，如果增加给药剂量或与其他抗生素联合使用会在一定程度上提高有效率，但会增加奶中抗生素残留量，延长弃奶期，不仅给养殖户增加用药成本，还会加大弃奶损失。因此开发一种中药型复方头孢喹肟乳房注入剂，提升治疗效果，不增加弃奶期的新型乳房注入剂具有重要意义。

在长期的研究及临床试验中，我们发现将头孢喹肟与厚朴酚联合用于治疗奶牛乳房炎疾病时，具有非常显著的治疗效果，厚朴酚是一种中药提取物，体外药敏试验表明，厚朴酚对乳房炎致病菌呈现高度敏感性，并且在给药期间没有抗生素残留，同时厚朴酚具有显著的抗炎作用，与头孢喹肟联合用药后在增加杀菌效果的同时，还可改有效善重症乳房炎导致的乳房红肿胀痛等症状，促进乳房局部血液循环，起到快速恢复，降低应激反应的效果。

1硫酸头孢喹肟基本性质及抗菌机理

头孢喹肟的作用机制在于其β-内酰胺结构基团于细菌的羧肽酶、转肽酶、内肽相结合，从而抑制肽聚糖的形成，肽聚糖是细菌细胞壁的重要组成部分，这干扰了繁殖期细菌的细胞壁的形成，而细菌一旦细胞壁缺省，就破坏请渗透屏障功能，由于菌体具有较高渗透压性能，水分不断内渗，菌体发生肿胀、变性，最终破裂死亡，因而起到杀菌的作用。

作为第四代类头孢菌素，头孢喹肟分子结构不同于前面的三代头孢类菌素，它在β-内酰胺结构团的B-3上引进了季铵基侧链，与PBPs结合时，由于它在分子上由带正电荷的四价铵基，分子呈弹头样两性离子，阳极在前，而细菌外膜蛋白为阴极，两者相互作用，药物分子很快进入细菌体内，时药物在细胞质中达到很高浓度。况且两性离子化合物，也提高了对细菌周质腔的渗透能力以及与青霉素结合蛋白的结合能力，正是这种特殊的分子结构，显示了它对染色体和质粒编码的β-内酰胺高度稳定，有效防止了耐药菌的产生。

1.2厚朴酚

厚朴酚是我国中药厚朴的主要活性成分，为棕褐色至白色精细粉末，早在1930年日本山井首先从我国厚朴树皮中分离得到了厚朴酚。因其具有良好的抗菌、抗炎、抗肿瘤、肌肉松弛、降低胆固醇和抗衰老等作用，所以受到国内外众多学者的研究。

抗菌作用：厚朴酚对革兰氏阳性菌、耐酸菌均具有明显的抗菌作用，对引起奶牛乳房炎主要致病菌的大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和链球菌的的MIC分别为10.0、5.0和6.3ug/mL，厚朴酚强大的抗菌作用是由于联苯环上同时存在亲水性烯丙基和亲酯的酚羟基，因而使其粘附与变异链球菌和其他革兰氏阳性菌的细胞所致，对大肠杆菌、链球菌均有很强的抑制作用，抑菌浓度在10ug/ml以内。