[发明专利]手性拆分制备单一构型3-氨基-1-丁醇的方法

说明书

本发明提供一种手性拆分制备单一构型3‑氨基‑1‑丁醇的方法，将3‑氨基‑1‑丁醇的消旋体混合物与L‑或D‑苹果酸反应成相应的盐，经分离纯化后得到光学纯3‑氨基‑1‑丁醇的苹果酸盐，再将其与碱反应得到高光学纯度的(R)‑或(S)‑3‑氨基‑1‑丁醇。此方法操作简便，收率为43.4％，且对映体纯度可达99.9％ee，易于实现单一构型‑3‑氨基‑1‑丁醇的工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体地，涉及光学纯(R)-或(S)-3-氨基-1-丁醇的手性拆分方法。

背景技术

Dolutegravir(商品名Tivicay)于2013年获FDA批准上市，用于成人或12岁以上儿童的抗HIV治疗。Dolutegravir是GSK和Shionogi Pharma共同开发的抗艾滋病新药，是继雷特格韦(Raltegravir)、埃替格韦(Elvitegravir)之后，FDA批准的第三个HIV整合酶抑制剂。

WO2012018065报道Dolutegravir如下合成路线，Dolutegravir结构中的手性中心的引入是通过关键中间体(R)-3-氨基-1-丁醇。(R)-3-氨基-1-丁醇的手性纯度决定了以下合成中间体的纯度，从而对合成高纯度Dolutegravir起到至关重要的作用。

另外，(R)-3-氨基-1-丁醇还是很多手性药物的关键中间体。比如：(R)-3-氨基-1-丁醇是抗肿瘤药物4-甲基环磷酰胺的关键中间体(J.Org.Chem.,1977,42:1650)；Teter.Lett.,1988,29:231报道它可以衍生为β-内酰胺，是合成青霉烯类抗生素的重要中间体。

目前，(R)-3-氨基-1-丁醇通过化学手性合成的方法存在反应步骤长，反应条件苛刻，收率低，成本高等缺点，产业化价值不大。手性拆分方法是得到光学纯(R)-3-氨基-1-丁醇的主要途径之一，目前报道的拆分方法有以下两种。

方法一，WO2010081865报道用扁桃酸分离(R,S)-3-氨基-1-丁醇，此方法需要同时加入不同于扁桃酸的另一种酸，所用扁桃酸的价格较高，而且拆分收率只有32.2％，所以用此方法得到的(R)-3-氨基-1-丁醇成本较高，不利于工业化推广应用。

方法二，WO2014128545报道用酒石酸拆分分离(R,S)-3-氨基-1-丁醇，专利中报道收率可达40％，但并未给出拆分后的光学纯度，按照此方法进行实验，只得到光学纯度80-90％ee.的(R)-3-氨基-1-丁醇酒石酸盐，且拆分得到的酒石酸盐不易固化，成盐后以油状物形式析出，不容易分离。

因此，本领域尚需研发新的制备单一构型3-氨基-1-丁醇的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的制备单一构型3-氨基-1-丁醇的方法，克服现有技术中分离(R,S)-3-氨基-1-丁醇成本高，收率低，光学纯度低，不利于工业化推广应用的缺点，以更好的满足市场需求。

本发明的第一方面，提供一种手性拆分3-氨基-1-丁醇的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)(R,S)-3-氨基-1-丁醇与苹果酸反应成盐；

(b)从步骤a)获得的盐中分离出(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐；

(c)对步骤b)获得的(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐进行纯化；

(d)经步骤c)纯化的(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐与碱反应得到(R)-3-氨基-1-丁醇或(S)-3-氨基-1-丁醇。

在另一优选例中，所述苹果酸为L-苹果酸或D-苹果酸，优选为L-苹果酸。