[发明专利]3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种3‑氟代氧杂环丁烷‑3‑甲醇及其中间体的制备方法，包括下列步骤：在有机溶剂中，将如式5所示化合物和强碱进行关环反应，得到式6所示化合物；R₁为甲基磺酰基、对甲基苯磺酰基、对三氟甲基苯磺酰基或三氟甲基磺酰基；在有机溶剂中，将镁和式6所示化合物进行反应生成化合物7，该方法具有收率高、操作简便、后处理简单等特点，适用于规模化生产。

技术领域

本发明涉及3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇及其中间体的制备方法。

背景技术

氧杂环丁烷化合物是一类重要的医药中间体，以其独特的结构在药物研发中占有重要地位。其独有的环状刚性结构能在增加药物分子代谢稳定性的同时保持或降低药物分子的亲脂性。此外，由于其拥有足够的体积因而有利于占据药物靶点空腔，而四元环上的氧原子和受体能形成氢键，这些都有利于提高药物活性(Angle.Chem.Int.Ed.,2006,45,7736-7739；J.Med.Chem.2010,53,3227-3246)。

3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇是氧杂环丁烷类化合物的一种，其结构中除了含有氧杂环丁烷结构之外，在3位有一个氟取代基。氟是元素周期表中最具电负性的原子，在有机和药物化学中都有广泛的应用。实际上，用氟取代氢往往可以提高药物的生物活性，而且由于碳氟键很强，更能耐受体内的代谢化学环境。如何合成含氟有机中间体及药物一直以来都是药物化学最重要的研究领域之一。而3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇已经被成功的应用于药物合成之中，由其所构建的药物分子显示出很好的生物活性。

以下是文献报道的3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇的合成方法。

文献Tetrahedron Letters，2014，55，4117报道了3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇的制备，见式1。该路线以1为起始原料，经五步合成得到3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇，总收率为17％。起始原料1在碳酸氢钠作用下和甲醛反应得到2；然后2在二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，使用咪唑催化和叔丁基二苯基氯硅烷反应得到化合物3；3在四氢呋喃溶剂中使用硼氢化钠还原得到4；4在四氢呋喃溶剂中用丁基锂做碱，和对甲苯磺酰氯反应，进而关环得到5。化合物5在四丁基氟化铵(TBAF)作用下脱保护得到6。此路线虽然可以合成3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇，但是该路线有一些显著的局限性。该路线使用了分子量大的叔丁基二苯基氯硅烷作为中间体的保护基，原子经济性差；在第四步中需要选择性的保护一个羟基，由于两个羟基在化学性质及空间位阻上并无大的差别，因而导致合成难度极大，收率较低；在第五中使用了价格昂贵的TBAF作为脱保护试剂，同时由于TBAF中的氟离子在后处理时易腐蚀搪玻璃及不锈钢，因而对设备有较高的要求。总而言之，此路线的诸多不足导致其在工业化生产时有多种局限性。

专利文献WO2005092881A1报道了另外一种3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇的合成方法。该路线以2-亚甲基-1,丙二醇为起始原料经四步合成得到3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇，见式2，总收率为4.3％。该方法第二、三、四步使用了硅胶柱层析纯化中间体，使得其难以在放大生产中应用；另外，该方法使用了剧毒的二丁基氧化锡合成中间体，大量使用时安全风险较高且易带来环境污染问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于，为了克服现有技术中3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇及其中间体制备过程总成本高、收率低、对环境不友好、不宜放大生产的问题，从而提供了一种3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇及其中间体的制备方法，该方法具有收率高、操作简便、后处理简单等特点，适用于规模化生产。

本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。

本发明提供了一种式6所示化合物3-氟代氧杂环丁烷中间体的制备方法，其包括下列步骤：在有机溶剂中，将如式5所示化合物和强碱进行关环反应，即可；R₁为甲基磺酰基、对甲基苯磺酰基、对三氟甲基苯磺酰基或三氟甲基磺酰基；