[发明专利]过氧麦角甾醇在抗流感病毒感染的药物中的应用及其制备

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及过氧麦角甾醇在制备治疗或预防流感病毒感染的药物中的应用，还涉及从板蓝根中分离过氧麦角甾醇的方法。

背景技术

流感病毒(Influenza Virus)为包膜RNA病毒，属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)，分为A、B、C三型，也称为甲、乙、丙三型。流感病毒全基因长13.6kb，由8条大小不等的单股负链RNA组成，分别编码10种结构蛋白(PB2、PB1、PA、HA、NP、NA、M1、M2、PB1-F2和NS2/NEP)和非结构蛋白(NS1)。流感病毒表面的糖蛋白植物血凝素(HA)与宿主细胞表面唾液酸受体结合后介导流感颗粒的内吞而建立流感感染。禽流感病毒的糖蛋白植物血凝素(HA)与唾液酸(sialic Acid，SA)a2-3Ga1受体结合；人流感病毒与SAa2-6Ga1受体结合。禽流感与人流感对不同受体结合的差异性导致禽流感病毒难以传播到人群中。由流感病毒引起的急性上呼吸道传染性疾病，具有传染性强、传播速度迅速、易发生传染等特点。自20世纪以来，流感病毒在全球范围内造成几次大流行，例如：1918年“西班牙流感”；1957年“亚洲流感”；1968年“香港流感”，每次的大流感在全球的范围内造成巨大的损失。最近在我国东部沿海地区流行禽流感H7N9，经统计已658例感染和死亡病例221例，死亡率为33.5％。流行性感冒作为一种病毒性传染病不仅严重威胁着公众健康，而且给国家和社会带来了严重的经济负担。由于流感病毒的抗原变异能力极强且相当频繁，疫苗的研制和生产相对滞后，对于易感人群的保护率不高。当前美国食品和药物管理局(FDA)批准用于防治流感的药物有M2离子通道抑制剂：多金刚烷(Amantadine)、金刚乙胺(Rimantadine)和神经氨酸酶抑制剂：奥司他韦(Oseltamivir)、扎那米韦(Zanamivir)，但分别已经存在引起流感病毒耐药株的出现的问题。因此，新的流感大流行随时都有可能爆发。在这种情况下，寻找具有预防和治疗作用的抗流感药物就显得尤为重要和紧迫。

目前，较多研究表明，流感病毒的感染使得宿主免疫系统过度激活，导致过度炎症因子的表达致组织损伤是其主要的致病机制之一。例如：1918年的西班牙大流感与高致病禽流感H5N1导致的较高的发病率及病死率与早期募集至肺部炎症细胞导致随后发生的“炎症风暴”直接相关。感染09H1N1或者高致病禽流感病毒H5N1、H7N9病例产生严重病毒性肺炎。09H1N1感染病例中高表达炎症因子及趋化因子：IP-10、MCP-1和MIP-1。根据现有报道，流感导致“炎症因子风暴”产生而致机体免疫损伤，因此，控制宿主机体合适有效的清除病原免疫应答反应、防止过激免疫引起的免疫损伤这一环节，寻找到有效的调控宿主炎症的药物是十分必要的。流感感染导致肺损伤组织病理学及临床特征显示肺泡上皮细胞凋亡、坏死、肺泡间隔塌陷及严重的低氧血症，这与ARDS患者的特征相似。最近研究报道，在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的进展中肺内表达促凋亡配体FasL和TRAIL是诱导肺病理损伤的主要因素。凋亡因子TRAIL主要来源于募集至肺部的单核细胞和巨噬细胞群体。TRAIL过表达除了介导流感导致肺损伤外，也会有利于引起随后继发性细菌感染。在临床上现在应用的糖皮质激素具有抑制免疫应答、抗炎等的作用。其应用于ARDS患者的治疗，能降低炎症及临床的症状。此外，在慢性炎症COPD及哮喘中糖皮质激素长期应用也有较好的效果。糖皮质激素也应用于流感H1N1感染引起的急性炎症显示减少肺损伤及多器官功能衰竭。但，在2009H1N1流感流行应用糖皮质激素治疗却提高病人的病死率。因此，使用糖皮质激素进行对流感引起免疫炎症的治疗的疗效仍有待评价的。

板蓝根分为南、北板蓝根，分别为爵床科和十字花科，性寒味苦，具有清热解毒、凉血利咽的功效，是临床十分常用传统的抗流感病毒中药。但板蓝根的有效抗流感成份及药理作用方式仍然不清楚。我们首次从南板蓝根中分离获得的甾类化合物：过氧麦角甾醇。到目前为止，并未发现关于过氧麦角甾醇在抑制甲型流感病毒介导的炎症反应方面的作用的报道。据已有的报道过氧麦角甾醇的药理作用包括具有抗肿瘤，抗炎等活性。本发明首次从南板蓝根中分离获得过氧麦角甾醇以及首次将南板蓝根中分离得的过氧麦角甾醇应用于流感感染疾病的治疗。

发明内容

本发明提供过氧麦角甾醇在制备用于预防或治疗流感病毒感染的药物中的应用，从而为现在临床上流感的预防和治疗提供一种有效的药物。

进一步的，过氧麦角甾醇在制备能抑制甲型流感病毒介导的炎症反应的药物中应用。

过氧麦角甾醇具有如下就结构式：