[发明专利]一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A及其制备方法和应用，所述晶型A在X‑射线衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：7.9±0.2°、8.5±0.2°、10.6±0.2°、15.3±0.2°、18.4±0.2°、19.8±0.2°、20.8±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、23.4±0.2°、23.9±0.2°、24.5±0.2°、26.7±0.2°、27.6±0.2°、28.2±0.2°。该晶型A稳定性好，溶剂残留低，可用于制备药物组合物，在制备抗生素药物中具有重要的应用意义。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A及其制备方法和应用。

背景技术

由于人类对抗生素的过度使用，导致了细菌对现有抗生素日益严重的耐药性，研发新型抗菌药物变得迫在眉睫。欧洲专利EP2940024A1公开一种新型的噁唑烷酮类抗菌药物，化合物结构如式(1)所示：

研究结果显示，式(1)所示的噁唑烷酮类抗菌药物具有较同类药物更强的抗菌活性，尤其是抗多耐药菌活性，详见专利EP2940024A1中描述。式(1)药物的药用形式包括游离酸及其可药用盐类，如钠盐、镁盐及钙盐等盐类。

众所周知，在固体药物中普遍存在多晶型现象，晶型是影响药物质量和疗效的重要因素之一。近年来，国内制药企业开始逐渐重视对药物晶型的研究，了解固体药物的晶型有助于解决下列问题：保证固体原料药和制剂在生产运输贮存过程中的稳定性；通过多晶型药物的生物利用度筛选，增进药品的疗效；保证各生产批次的原料药和制剂晶型的一致性。

我们通过研究发现，根据欧洲专利EP2940024A1中描述的工艺，在N,N-二甲基甲酰胺中旋转蒸发后的得到式(1)游离酸(M＝H)为无定型产品。相对于晶型的产品，无定型产品通常存在稳定性较差，有机溶剂残留比较高，难以烘干等缺点，因此有必要开发式(1)游离酸(M＝H)的晶型产品。

发明内容

本发明提供了一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A，该晶型A同无定型相比，具有更好的稳定性，有机溶剂残留更低。

一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A，在X-射线衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：7.9±0.2°、8.5±0.2°、10.6±0.2°、15.3±0.2°、18.4±0.2°、19.8±0.2°、20.8±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、23.4±0.2°、23.9±0.2°、24.5±0.2°、26.7±0.2°、27.6±0.2°、28.2±0.2°。

其中，所述的噁唑烷酮类抗菌药物的结构式如式(2)所示：

申请人按照EP2940024A1的方法制备结构式如式(2)的噁唑烷酮类抗菌药物，经过X-射线粉末衍射检测为无定型态，与所述的晶型A明显不同；同时，稳定性试验和残留溶剂检测表明，该晶型A具有更好的稳定性和更低的溶剂残留。

作为优选，所述的晶型的X-射线衍射图谱如图2所示。

本发明还提供了一种所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A的制备方法，包括以下步骤：