[发明专利]一种西里帕格pH依赖-时滞型结肠靶向微丸及其制备方法

说明书

本发明属于药学领域，涉及一种以西里帕格为活性成分的药物制剂，特别涉及一种西里帕格依赖‑时滞型结肠靶向微丸及其制备方法。上述微丸包含含药丸芯、缓释包衣层和肠溶包衣层。本发明涉及的西里帕格pH依赖‑时滞型结肠靶向微丸定为在结肠释放药物。

技术领域

本发明属于药学领域，具体涉及一种西里帕格pH依赖-时滞型结肠靶向微丸的制备方法。

背景技术

肺动脉高压是指静息时肺动脉平均压3.33 kPa(25 mmHg)或运动时 4kPa(30mmHg)者。由于肺血管阻力为肺动脉平均压和肺静脉平均压之差与肺血流量之比，即肺动脉平均压为肺静脉平均压加上肺血管阻力与肺血流量乘积之和，因此凡引起肺静脉压、肺血流量和肺血管阻力增高的因素均可引起肺动脉高压。肺动脉高压发病多见于20~40岁年龄，亦可见于儿童和老年，女性发病率高于男性。肺动脉高压的症状主要为呼吸短促、易于疲劳、晕厥、胸痛以及腿部和踝部水肿。如果不及时治疗，患者的肺动脉高压会逐步加重，引起心力衰竭，甚至导致死亡。因此，如何有效治疗肺动脉高压已经成为现代医学的一个重要问题。

西里帕格(Selexipag)是一种新型肺动脉高压口服药，由爱可泰隆公司开发，2015年在美国首次上市，其化学名为2-[4-[N-(5,6-二苯基哌嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺；结构式为：

分子式：C₂₆H₃₂N₄O₄S，分子量：496.62，其性状为淡黄色结晶性粉末，溶解度呈现pH依赖性，在pH 2~4，几乎不溶于水，pH 8.0易溶于水，pH 9~12极易溶水。西里帕格是一种口服前列环素受体激动剂药物，其与其受体结合后，激活腺苷酸环化酶，使细胞内环磷酸腺苷浓度增加，从而发挥扩血管作用。虽然其疗效好，但胃肠道副反应（如腹泻、恶心、呕吐等）的发生率较高。这种副作用可能是来自两方面其一是药物与胃肠道的直接接触，造成局部浓度过高而产生的刺激；其二是药物吸收入血后的固有刺激，即西里帕格在其激动IP受体，发挥扩张血管作用的同时，如贝前列腺素一样，由于也激动了胃黏膜中的EP3受体，造成胃肠道的刺激。

目前国外上市的是口服片剂，由于西里帕格具有首过效应，生物半衰期短，生物利用度低。因此，开发一种西里帕格新剂型提高其生物利用度，同时降低胃肠道刺激性具有重要的临床前景。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的以上缺点，提供一种西里帕格结肠靶向微丸，本发明的微丸一方面降低其胃肠副作用，另一方面使药物在pH值相对较高的结肠释放，有利于增加西里帕格的溶解度，提高生物利用度。

本发明提供了一种pH依赖-时滞型结肠靶向微丸，其含有含药丸芯、包覆所述含药丸芯的第一缓释包衣层和形成于第一缓释包衣层上的肠溶包衣层，其中按干燥物重量百分比计，其含有西里帕格的丸芯占40％~95％、第一缓释包衣层占10％~60％，肠溶层占5％~75％。其中，优选含有西里帕格的丸芯占40％~75％、第一缓释包衣层占20％~40％，肠溶层占5％~25％。更优选的含有西里帕格的丸芯占50％~70％、第一缓释包衣层占25％~35％，肠溶层占10％~15％。

所述的含药丸芯，按干燥物重量百分比计，含有西里帕格1~10%，赋形剂5~99%，黏合剂1~10%，其中，优选含西里帕格1~5%，赋形剂50~99%，黏合剂1~2%，更优选含有西里帕格1~2%，赋形剂92~98%，黏合剂1.5~1.8%。

所述的含药丸芯的粒径分布为0.1mm～1.5mm，优选0.5mm～1.0mm，更优选0.8mm~0.9mm。

所述赋形剂为微晶纤维素、甘露醇、淀粉、乳糖、泊洛沙姆 188、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚维酮中的一种或多种，优选微晶纤维素为赋形剂；