[发明专利]一种新的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺晶型及其制备方法

说明书

本发明提供了一种新的N(2)‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酰胺晶型及其制备方法。该晶型及其制备方法以N(2)‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酰胺湿品为原料，在减压条件下，先控制温度为25‑100℃，压力≤‑0.09MPa干燥0.5‑10小时，获得晶型B，然后继续控制温度为40‑100℃，‑0.09MPa≤压力≤‑0.07MPa，干燥3‑24小时获得晶型A。与现有技术相比，本发明通过在干燥过程中实现晶型转换，不但可以获得有机残留量低，水分含量低，流动性好的N(2)‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酰胺新晶型A，且提供了一种非常适合于工业化生产无菌产品的干燥工艺。

技术领域：

本发明属于化学医药制备技术领域，具体涉及一种新的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺晶型及其制备方法。

背景技术：

具有式I结构的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺属于氨基酸的衍生物，在维持肠道机能，促进免疫功能，维持体内碱平衡及提高机体对应激的适应等方面都发挥着及其重要的作用，N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺克服了谷氨酰胺(GLN)溶解度低且不稳定，加热时可产生有毒的焦谷氨酸和氨的缺点，不仅溶解度高，而且性质稳定，在体内可迅速分解出(GLN)，具有与(GLN)相同的生物学效应。是人体含量最丰富的氨基酸谷氨酰胺(GLN)的理想替代品，临床上主要适用于需要补充谷氨酰胺的病人，包括处于分解代谢和高代谢状况的病人。

目前，该产品在国内外上市剂型为注射剂，包括丙氨酰谷氨酰胺注射液和注射用丙氨酰谷氨酰胺，其中注射液规格为50ml∶10g和100ml∶20g。注射用无菌粉规格为10g和20g。虽然该产品临床主要供注射用，其体内吸收及生物利用度与晶型关系不大。但晶型作为该产品原料药的一种物理性质，以及其是否为溶剂化物，可以影响式I原料药的稳定性，同时不同的晶型可以对产品流动性，堆密度，澄清度造成不同程度的影响。因而深入研究式I原料药的晶型是很有必要及现实意义的。尤其是获得无结晶溶剂，流动性好，堆密度较小，适于式I无菌原料药生产及分装要求的晶型。

文献报道的获得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料药的晶型的主要方式是通过采用不同的结晶溶剂，现对文献报道的有关N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料药晶型研究及其干燥方法的研究报道进行总结。

文献[1]_CN101519428A、[2]_CN101062938A、[3]_CN1679531A、[4]_CN102698247A、[5]_Organic Process ResearchDevelopment(2000)，4(3)，147-152、[6]_王如帆.L-丙氨酰-L-谷氨酰胺结晶过程研究.天津大学硕士学位论文.2007报道的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料药纯化或结晶的方法采用的溶剂为乙醇/水体系。其中文献[1]～[5]并未详细研究N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的晶型，同时也未提供获得何种晶型，未有晶型鉴定或表征数据。文献[6]对N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺采用乙醇/水体系结晶，干燥进行了详细的研究。并提供了一种晶型的表征数据。但文献[6]作者对采用乙醇/水体系结晶，N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰收率异常，小试与工厂放大样品(TGA、DSC)数据不一致，常压干燥与真空减压干燥晶形不一致未能给出合理的解释。本发明人在重复实施以上文献报道的方法制备N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料药过程中，也遇到过以上问题，制备获得的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料药产品，有机残留，澄清度，含量，晶型，等质量控制项目小试与放大产品，批与批之间差异很大，根本无法满足工业化生产对工艺稳定的要求。