[发明专利]一种甲钴胺及其衍生物的纯化方法

说明书

本发明提供了一种甲钴胺及其衍生物的纯化方法，以甲钴胺及其衍生物(包括氰钴胺，羟钴胺，腺苷钴胺)粗品为原料，加入一定比例的纯化水或水与有机溶剂的混合溶剂，控制温度为25～80℃，加入一定比例的季铵盐，溶解。加酸调节pH值，再加入活性炭搅拌吸附30min，过滤脱色得澄清料液。控制温度为25～60℃，搅拌下向澄清料液中加入有机溶剂，降温至0～10℃析晶，过滤或离心，干燥获得高纯度的甲钴胺及其衍生物。本发明在甲钴胺及其衍生物纯化过程中，加入一定比例的季铵盐。杂质去除效果好，加入的季铵盐容易去除，一次纯化操作可以获得纯度大于99.6％甲钴胺纯品，与现有技术相比，本发明方案具有工艺简单，生产效率高，成本低，适合工业化生产等优势。

技术领域

本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种药物新的提纯方法，具体涉及一种新的甲钴胺及其衍生物的纯化方法。

背景技术

甲钴胺(Methylcobalamin)，化学名：钴-α-[α-5，6-二甲基苯并咪唑基]-钴-β-甲基钴胺酰胺，结构式如式(I)所示：甲钴胺是日本卫材株式会社开发的一种辅酶型维生素B₁₂，临床上主要用于治疗周围神经疾病及缺乏维生素B₁₂引起的巨幼红细胞性贫血，与其他辅酶型维生素B₁₂类药物相比，本品比氰钴胺易于进入神经元细胞器，参与脑细胞和脊髓神经元胸腺嘧啶核苷的合成，促进叶酸的利用和核酸代谢，且促进核酸和蛋白质合成作用较氰钴胺强；能促进轴突运输功能和轴突再生修复受损的神经，是一种治疗周围神经疾病比较有效的药物。

式I

甲钴胺是一种深红色结晶或结晶性粉末，无臭、无味，吸湿性强，遇强光或紫外线易被破坏，强酸强碱条件下亦不稳定。甲钴胺是由原料氰钴胺经还原甲基化制备所得，自然界中的维生素B₁₂都是微生物合成的，高等动植物不能制造维生素B₁₂。维生素B₁₂的结构极为复杂，著名有机化学家Woodward最杰出的成就，就是组织了14个国家的110位化学家，协同攻关，历时11年，终于在他谢世前几年实现了，完成了复杂的维生素B₁₂的合成工作。目前市场上供应的维生素B₁₂主要通过微生物发酵制备。

文献报道的甲钴胺的制备方法，以氰钴胺(维生素B₁₂)，羟钴胺，腺苷钴胺为原料，经使用硼氢化钠还原后，然后使用甲基化试剂进行甲基化制备获得。使用的甲基化试剂主要有碘甲烷，硫(碳)酸二甲酯，三甲基卤化亚砜等。目前文献报道的甲钴胺或其衍生物的纯化方法，归纳起来主要有以下几种：