[发明专利]局部眼或耳或鼻用或皮肤外用的沙星药物及其组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供安托沙星或其药用盐在制备预防或治疗人或哺乳动物的结膜炎，眦部睑缘炎、沙眼、角膜炎、白内障、眼科围手术期的无菌化治疗、干眼病、外耳炎、中耳炎、毛囊炎、疖肿、脓疱病、外伤感染及湿疹感染等的局部眼用或鼻或耳用、或皮肤外用的药物或药物组合物中的应用。

背景技术

安妥沙星是上海药物所历时十余年研制的国内第一个喹诺酮类创新药物(专利号：ZL97106728.7)。具有生物半衰期长、抗菌谱广、抗菌活性强、组织分布广、吸收好、生物利用度高、安全性好、毒副作用小等特点，该药口服给药后对治疗皮肤系统、呼吸道系统、泌尿系统感染具有较好的疗效。

盐酸安妥沙星对临床分离1080株革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，包括甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌(MRSE)，呈现出很强的抗菌杀菌活性。盐酸安妥沙星与细菌作用2～4小金黄色葡萄球菌时，即可杀灭99％以上的细菌。灌胃或静脉给药，对腹腔感染金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌的小鼠均有很强的保护作用，其疗效优于氧氟沙星和环丙沙星。盐酸安妥沙星光毒性明显低于洛美沙星、司帕沙星、氟罗沙星、环丙沙星，与诺氟沙星相仿。在口服给药时，抑制HERG钾离子通道可能引起心电图QT间期延长，是氟喹诺酮类药物最令人担心的副作用。盐酸安妥沙星对HERG钾离子通道电流IKr的抑制活性比左氧氟沙星还要弱10.5倍。

目前安托沙星上市制剂是口服给药片剂(中国专利CN101780029A，安妥沙星口服制剂及其用途)，而全身给药易导致全身菌群失衡或易产生耐药菌，口服是否能透过某些局部器官或组织的屏障用于眼部感染也是存在疑问，静脉注射的安托沙星正在研究中。值得注意的是，病菌对沙星类药物的耐药性也不断发生变化，文献也不断报道该类药物的耐药性。养殖业已经成为滥用药的重灾区。“临床上常用大肠杆菌对抗生素的耐药情况衡量耐药率，目前沙星类抗生素在国内的耐药率已达70％左右。”左氧氟沙星比氧氟沙星抗菌作用高出一倍以上，然而，病菌对左氧氟沙星的耐药性不断增长。中国北方的于莹等研究了2007-2010年左氧氟沙星用药频度与临床分离的10种主要细菌耐药相关性，发现大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和克雷伯菌属对左氧氟沙星的耐药率以2008年为最高，分别高达71.6％、49.4％、34.5％，左氧氟沙星的用药频度与细菌耐药存在高度的相关性[参考文献1：于莹,何晓静,张智洁,等,2007-2010年左氧氟沙星用药频度与细菌耐药相关性分析，中华医院感染学杂志,2013,23(7):7220-7229]。中国南方的邵寅等为研究耐左氧氟沙星大肠埃希菌的耐药性特点，为临床预防、控制、治疗大肠埃希菌感染提供依据，于2014年2月～2015年2月从140株大肠埃希菌中共检出耐左氧氟沙星75株，检出率为53.57％，而且耐左氧氟沙星菌株对氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、头孢他啶、头孢曲松、头孢匹美、氨曲南、阿米卡星、环丙沙星和产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的耐药率明显高于非耐左氧氟沙星的菌株(P<0.05或P<0.01)。大肠埃希菌对部分常用抗菌药的耐药性较高[参考文献2：邵寅，杨春，廖秋霞，等；我院耐左氧氟沙星大肠埃希菌的耐药性分析，药物流行病学杂志,2015,24(10):605-607；]。由上可见，在病菌耐药性不断增长的情况下，制备出达到或超越左氧氟沙星的药物或药物制剂更能体现药物的临床意义或价值。

感染性角膜炎至今仍是世界性的常见致盲眼病，据估计全球每年500万人发生各种类型的感染性角膜炎，约20％盲人是因眼部感染而失明。中国作为发展中国家，特别是在许多农村地区，由于群众生活环境较差、以及卫生保健意识的落后，感染性角膜病的发病率更高。我国因角膜疾病导致的单眼盲和双眼盲患者，大约200万例，居眼科致盲性疾病的第2位。因此，不仅是在全身给药的耐药菌不断增长下，开发新的局部抗感染药物应对不断增长的耐药菌或疾病的控制或治疗非常有必要和价值。