[发明专利]具有β2激动活性的苯并杂环衍生物及其制法和应用

说明书

本发明涉及具有β2激动活性的苯并杂环衍生物及其制法和应用，具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及其制备方法和在制备用于治疗呼吸系统疾病或病症的药物中的应用,其中通式(I)化合物为其中，各取代基的定义与说明书中相同。

技术领域

本发明涉及一种具有β2激动活性的苯并杂环衍生物及其制法和应用。

背景技术

β2受体是一种G蛋白偶联受体，主要分布于呼吸道。激动气道平滑肌β2受体，导致平滑肌松弛，进而引起支气管扩张，达到增加通气、改善呼吸的作用。临床上，β2受体激动剂是主要用于治疗呼吸系统疾病如支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等。β2受体激动剂分为两类：短效或长效。短效β2受体激动剂(SABAs)包括非诺特罗、沙丁胺醇和特布他林，药物作用维持时间约4～6小时，适于急性支气管收缩期间的按需治疗，不适于维持给药。长效β2受体激动剂(LABAs)又分为迅速起效(数分钟起效)和缓慢起效(半小时起效)两种，包括福莫特罗、奥达特罗、维兰特罗、阿福特罗、茚达特罗、沙美特罗、妥洛特罗(Tulobuterol)，药物作用维持时间约12～24小时，其中速效LABA既适于按需治疗，也适于维持给药，而缓效LABA主要用于维持给药。患者服用LABA具有更好的顺应性。

β2受体激动剂的最常见的剂量相关不良反应为心动过速、肌肉震颤、低钾血症、高血糖(Rabe KF(2003).Int J Clin Pract 57:689–697.)。心动过速的原因包括：1)外周血管β2受体激动导致血管舒张、反射性心动过速；2)β2受体激动剂选择性差，同时对心脏细胞β1受体激动直接导致心动过速(Sears MR(2002).J Allergy Clin Immunol 110:S322–S328)。3)骨骼肌细胞上的β2受体激动，激活细胞膜上的Na,K-ATP酶活性，导致钾离子内流而间接导致心脏作用，这也是出现肌肉震颤的原因。β受体激动通调节进胰岛素分泌、肝代谢和细胞对葡萄糖的摄取而影响血糖稳态(Philipson LH(2002).J Allergy ClinImmunol 110:S313–S317.)。

为了减少β2受体激动剂的循环系统副作用，有必要开发新一代的具有高选择性、低循环系统暴露量的β2受体激动剂，同时使其具有作用时间长的优点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的相对于β1受体具有高选择性、作用时间长的β2受体激动剂。

本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，

其中：

n选自0、1、2或3；

m选自0、1或2；

p选自0或1；

B选自

Q选自-CH＝CH-、-CH₂CH₂-、-O-、-S-、-CH₂O-、、-OCH₂-、-C(CH₃)₂O-或-OC(CH₃)₂-；

R^a选自羟甲基、甲氧基、-NHC(＝O)H或-NHS(＝O)₂CH₃；

X、Y、Z各自独立的选自-O-、＝CR^b-或-CR^cR^d-，条件是X、Y、Z其中一个选自-O-，剩余两者选自＝CR^b-或-CR^cR^d-；