[发明专利]一种伊曲茶碱的制备方法

说明书

本发明涉及一种式（Ⅰ）所示的伊曲茶碱的制备方法，该方法包括以下步骤：以式（Ⅱ）所示的6‑氨基‑1,3‑二乙基‑5‑亚硝基‑1H‑嘧啶‑2,4‑二酮为原料，通过催化还原、成盐得到式（Ⅲ）所示的5,6‑二氨基‑1,3‑二乙基‑1H‑嘧啶‑2,4‑二酮盐酸盐；化合物（Ⅲ）再进行乙酰化，得到式（Ⅳ）所示的N‑(6‑氨基‑1,3‑二乙基‑2,4‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢嘧啶‑5‑基)乙酰胺；进一步关环，得到式（Ⅴ）所示的1,3‑二乙基‑8‑甲基‑1H‑嘌呤‑2,6(3H,7H)‑二酮；化合物（Ⅴ）先甲基化，后与式（Ⅶ）所示的藜芦醛发生缩合反应，得到终产物伊曲茶碱。本发明提供了一种新的伊曲茶碱制备方法，该方法使用商业易得、价格低廉的原料，生产工艺更环保，所得产物伊曲茶碱产率和纯度高，具有较大实用价值。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种伊曲茶碱的制备方法。

背景技术

伊曲茶碱（Istradefylline）是由日本协和发酵麒麟株式会社（Kyowa HakkoKirin Co., Ltd.）开发的一种新型抗帕金森药物，于2013年在日本批准上市，商品名NOURIAST。伊曲茶碱是选择性腺苷A_2A受体（A_2A）阻断剂，通过对纹状体苍白球通路的双重调节作用，逆转基底节直接通路和间接通路的失衡，改善帕金森病的运动困难、延长左旋多巴作用时间，但不增加异动症。伊曲茶碱对黑质多巴胺能神经元有神经保护作用。经临床试验证实，伊曲茶碱是有效治疗帕金森病的新型药物。

伊曲茶碱化学名为：(E)-8-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-1,3-二乙基-7-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，其化学结构式为：

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文献J. Org. Chem. 2004, 69, 3308-3318.和文献Bioorgan. Med. Chem.2003, 11, 1299-1310.报道了伊曲茶碱目前常用的制备工艺。其中，文献J. Org. Chem.2004, 69, 3308-3318.的制备方法是将6-氨基-1,3-二乙基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2,4-二酮（化合物II）还原成5,6-二氨基-1,3-二乙基-1H-嘧啶-2,4-二酮（中间体A），然后再与3,4-二甲氧基肉桂酰氯反应得到N-(6-氨基-1,3-二乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺（中间体B），最后再关环（得中间体C）、甲基化制备伊曲茶碱。而文献Bioorgan. Med. Chem. 2003, 11, 1299-1310.仅是制备中间体B的方法与文献J. Org. Chem. 2004, 69, 3308-3318.不同，其是将中间体A与3,4-二甲氧基肉桂酸以缩合剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDAC）进行缩合制备中间体B。具体制备路线如下：

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此工艺中，化合物II还原所得到的中间体A（5,6-二氨基-1,3-二乙基-1H-嘧啶-2,4-二酮）是一种不稳定的胺类化合物，不易保存；制备中间体B的过程中，所用的3,4-二甲氧基肉桂酰氯需使用氯化亚砜制备，其产生的酸雾不仅对设备腐蚀较大，还是造成臭氧空洞的元凶；而通过3,4-二甲氧基肉桂酸反应的话，则需用到昂贵且原子经济性极差的缩合剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDAC），并且在后处理过程中产生含氮废水；中间体C的制备中用到了溶剂HMDS（六甲基二硅氮烷），该溶剂价格昂贵，易燃易被氧化，反应条件苛刻，在生产上极不常用。