[发明专利]氨来呫诺的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及氨来呫诺或其盐或其溶剂化物在制备具有平滑肌细胞抑制作用药物的用途，特别是用于防治血管再狭窄药物中的用途。

本发明还涉及医疗器械技术领域。

背景技术

氨来呫诺(Amlexanox)通用名为：2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H[1]苯吡喃基-[2，3，-b]-吡啶-3-石炭酸二甲苯酸，也称做CHX3673。英文化学名为：2-amimo-7-isopropyl-5-oxo-5H-[1]benzopyrano-[2,3,-b]pyridine-3-carboxylic acid。氨来呫诺为过敏反应介质阻滞剂，通过稳定肥大细胞的细胞膜，抑制其脱颗粒，从而阻止过敏反应介质释放而起抗过敏效果。1987年首次在日本上市，用来治疗过敏性支气管哮喘。后来应用于过敏性鼻炎。1996氨来呫诺被美国食品药品局(FDA)批准用于治疗口腔溃疡。

氨来呫诺作为美国FDA批准上市的唯一个用于治疗Aphthous(阿弗他)溃疡的处方药，它的药理作用主要是通过抗过敏和抗炎加速阿弗他溃疡愈合。

体外研究证实，氨来呫诺能够强有力地抑制从肥大细胞、噬中性白细胞及单

核细胞中炎症介质(组织胺、白三烯)的形成和释放。动物试验证实，氨来呫诺具有抗过敏和抗炎作用。体外研究表明，5％氨来呫诺口腔糊剂对大鼠10％醋酸致实验性口腔溃疡和对90％石炭酸致家兔实验性口腔溃疡有明显的治疗作用，可使溃疡面平均愈合时间缩短，与模型组相比，愈合时间分别提前2.5天和1.75天。

从目前的临床使用来看，氨来呫诺主要应用于治疗过敏和口腔溃疡。

心血管疾病是目前威胁人类生命健康最为严重的因素，根据WHO统计，每年因心血管疾病死亡的人数高达全球死亡总述的30％。经心血管介入植入手术治疗心血管疾病是临床发展的趋势。但是对于传统的介入器械，如支架、球囊、封堵器、介入瓣膜等，介入手术后可能导致血栓和赘生物的形成，发生血管狭窄(restenosis,RS)，降低手术的预期效果。

血管内皮功能损伤和血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cell，VSMCs)过度增殖/迁移是RS发生的重要因素。大量研究证实，动脉中膜VSMCs向内膜的增殖/迁移是RS发展并最终形成的关键环节。当血管壁受到球囊或支架损伤后，动脉中膜VSMCs表型发生改变(由静息/收缩状态转变为增殖/合成表型)，VSMCs不断增殖并向内膜迁移，同时过度合成和分泌大量细胞外基质，导致血管新生内膜形成并引起再狭窄。

临床上，药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)植入后仍有一定比例的再狭窄发生。经皮冠状动脉介入术(PCI)后内皮功能不全可使粥样斑块病变进展，导致支架内再狭窄发生。而如平滑肌细胞的衰老、延迟内皮化、内皮表型改变、支架贴壁不良等因素都可能引起内皮化延迟。重新审视再狭窄的发生机制，目前的药物抗再狭窄是以血管内皮损伤或修复延迟为代价的。维持血管内皮结构和功能的完整性，对于减少PCI后支架内血栓和再狭窄均具有重要作用。更为理想的冠状动脉支架系统，除了支架本身具有良好的生物相容性、径向支撑力和通过病变的能力外，植入的支架更应与冠状动脉“内环境”相协调，能够维持正常的内皮化及内皮功能完整，支架植入处冠状动脉的正常舒缩功能，血管的结构完整及正常重塑。

目前，装载血管平滑肌细胞增殖抑制剂(雷帕霉素及其类似物、紫杉醇)的DES是临床预防再狭窄最常用的治疗手段。尽管DES的应用有效降低了术后短期内的再狭窄发生率，但研究表明，DES在抑制血管平滑肌细胞增殖的同时也延缓了内皮修复，从而引起支架内膜化不完全、血栓形成等心血管不良事件，最终削弱了抗再狭窄的远期疗效。

发明内容

本发明的发明人出人意料的发现氨来呫诺具有抑制血管壁平滑肌细胞增殖的生物活性，但同时不会抑制内皮细胞生长，也就是具有选择性抑制效果，从而可以防止PCI术后血管再狭窄的问题。

本发明涉及氨来呫诺或其盐或其溶剂化物在制备具有平滑肌细胞抑制作用药物的用途。

本发明中所述氨来呫诺盐指氨来呫诺与许多种酸或碱形成药学上可接受的酸或碱加成盐，并包括制药工业上常用的生理上可接受的盐。

所述酸和碱为有机酸或碱，也可以为无机酸或碱。

进一步的，所述药物为用于防治血管再狭窄药物。由于氨来呫诺在抑制平滑肌细胞增殖的同时而不会抑制内皮细胞的生长，从而有利于损伤血管的愈合，防止血栓的形成，可以缩短病人术后服用抗血栓和血小板药物的时间。