[发明专利]一种取代的苯基丙酸化合物对映异构体及其制备方法、组合物和应用

说明书

本发明公开了如式(I)所述的对映异构体化合物(‑)‑2‑[(2‑(4‑氟苯甲酰基)苯基)氨基]‑3‑[(4‑(2‑咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可药用盐，以及所述化合物的制备方法和应用。所述对映异构体化合物在激活RXR/PPAR‑、RXR/PPAR‑和RXR/PPAR‑异二聚体的表达以及在db/db小鼠模型中所表现出的降糖作用方面优于(+)‑对映异构体。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸的(-)-对映异构体及其药用盐，其制备方法、包含所述化合物的组合物及其应用。

背景技术

PPARγ是核受体超家族中的一员，它主要在脂肪组织中表达。这个家族中的另一个成员PPARα主要在肝脏组织中表达，能被一类叫fibrates的配体激活并产生降低甘油三酯和胆固醇含量的作用。PPARα能刺激过氧化物酶的增殖，加速脂肪酸的氧化，从而减少血液中的脂肪酸含量(Keller和Wahli:Trends Endocrin Metab 1993,4:291-296)。最近有报道指出，PPARδ作为脂代谢的调节者有广泛的“燃烧”脂肪的作用。体外实验中，在脂肪和骨骼肌细胞中激活PPARδ有助于脂肪酸的氧化和利用。在PPARα表达量很低的动物脂肪组织中，激活PPARδ可以特异地诱导与脂肪酸氧化和能量消耗相关基因的表达，从而达到改善脂类含量和减肥的效果。更重要的是，这些激活了PPARδ的动物对高脂饮食和遗传因素(Lepr(db/db))诱导的肥胖都有完全的抵抗作用。在用PPARδ激活剂短暂处理Lepr(db/db)小鼠后可使堆积的脂肪消耗，而PPARδ缺陷的小鼠用高脂饮食处理则会造成肥胖(Wang YX etal.,Cell 2003Apr 18；113(2):159-70)。

PPARα、PPARγ和PPARδ均与维甲酸X受体形成异二聚体。RXR/PPAR异二聚体因此也在控制细胞糖、脂平衡和脂肪细胞分化方面起了重要作用。已有报道表明，一些新的化合物包括PPARγ的激活剂和PPARα/PPARγ的双激活剂在预防和治疗人和动物的代谢综合症方面有很好的效果(WO 00/08002，WO 01/57001A1，US 6054453，EP 088317B1，WO97/25042，WO02/26729A2和US 6353018B1)。因此，筛选新的具有PPARα、PPARγ和PPARδ激活剂性能的化合物对代谢异常疾病的综合治疗有非常重要的意义。这些代谢异常疾病包括糖尿病、高血压、肥胖、胰 岛素抵抗、高甘油三酯血症、高血糖、高胆固醇、动脉周样硬化、冠心病和其他心血管病等代谢综合症。

本申请人在中国专利CN1257893C中公开了一类具有优异降糖降脂活性的芳烷基氨基酸类PPARα、γ和δ全激活剂，其实施例15具体公开了2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸及其制备方法,其实施例21-28公开了该化合物的药理活性。2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸为外消旋体，中国专利CN1257893未公开其(+)或(-)对映异构体，也未公开其(+)或(-)对映异构体的制备方法和药理活性。