[发明专利]一种非溶剂化晶体及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及N‑(2‑氨基苯基)‑6‑(7‑甲氧基喹啉‑4‑氧)‑1‑萘酰胺的非溶剂化晶体A、B、C及其制备方法。本发明还涉及含有所述晶体的药物组合物，以及所述晶体在制备用于治疗与蛋白激酶活性异常或组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲酰胺的非溶剂化晶体及其制备方法与应用。

背景技术

N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘甲酰胺是一种蛋白激酶和组蛋白去乙酰化酶双靶点抑制剂，其化学结构如结构式(I)所示。

在中国专利申请CN200910223861.5中记载了式(I)化合物的药理活性，该化合物具有蛋白激酶抑制活性和组蛋白去乙酰化酶抑制活性，可以用于治疗与蛋白激酶活性异常以及组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病，包括炎症、自身免疫性疾病、癌症、神经系统疾病和神经退化性疾病、心血管疾病、代谢病、过敏、哮喘以及与激素相关的疾病，尤其对血癌和实体瘤具有优异疗效。

本申请人按照中国专利申请CN200910223861.5实施例31所述方法制备了式(I)化合物，所得固体的X-射线粉末衍射图如图1所示。事实上，由该方法制备的式(I)化合物固体中不可避免地含有N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，这已经由其质子核磁共振图谱(¹H NMR)证实。所得固体为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的溶剂化晶体，含有1.4％的DMF。

由于有机溶剂对用药者具有潜在的毒性，因此，通常不宜制备含有机溶剂的晶体。人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH，International Conference ofHarmonizition)规定了多种常用有机溶剂在药品中的残留限度，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、甲醇、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二甲亚砜(DMSO)、乙醇、甲基异丁基酮的限度分别为0.088％、0.006％、0.3％、0.072％、0.089％、0.5％、0.5％、0.5％、0.5％和0.5％。

按照中国专利申请CN200910223861.5实施例31的方法制得的式(I)化合物，其DMF的残留量远远超过了ICH规定的限度。针对式(I)化合物，本领域尚未有制备其非溶剂化晶体的方法。因此，迫切需要制备式(I)化合物的非溶剂化晶体，以使其安全地用于药物制造。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供式(I)化合物的非溶剂化晶体。

本发明提供了3种式(I)化合物的非溶剂化晶体。

式(I)化合物的非溶剂化晶体A，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ约4.42°、6.88°、8.78°、9.26°、12.74°、13.82°、15.78°、18.58°、20.86°、22.56°、25.72°、27.08°和28.72°处有特征峰；其红外光谱在约3452、3404、3357、3230、3064、1622、1576、1525、1506、1452、1423、1388、1363、1311、1253、1224、1161、1088和1024cm^-1处有特征吸收峰；其差示扫描量热分析曲线在约177.5℃、213.1℃和220.8℃有吸热峰；其质子核磁共振图谱表明该晶体不含有机溶剂，完全符合ICH对溶剂残留限度的规定。