[发明专利]一种天然产物2;3’;4;5’-四羟基联苄的合成方法

说明书

本发明公开了一种天然产物2,3’,4,5’‑四羟基联苄的合成方法，是以3,5‑二羟基苯乙酸和2,4‑二羟基苯甲醛为原料，在碱存在下发生缩合反应得到3‑(3,5–二羟基苯基)‑7‑羟基香豆素，再经碱性条件下的开环脱羧反应后，得到E‑2,3’,4,5’‑四羟基二苯乙烯，最后经氢化反应得到天然产物2,3’,4,5’‑四羟基联苄。本方法原料简单易得，反应路线简捷，原子经济性高，后处理简洁，产率较高。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄的合成方法。

背景技术

2,3’,4,5’-四羟基联苄是从石仙桃属植物中分离得到的一种天然产物(Pholidota)，同时在石竹科(Caryophyllaceae)植物种也发现其存在，是天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的氢化衍生物。2,3’,4,5’-四羟基联苄具有极强的酪氨酸酶(Tyrosinase)抑制活性及抗氧化(Antioxidant)活性，研究还发现其可作为γ-氨基丁酸A型受体调节剂(Nat.Prod.Rep.2009,26,916；Nat.Prod.Rep.2012,29；J.Nat.Prod.2012,752261；J.Phytochemistry 2008,69,1084；Bioorg.Med.Chem.2014,22,1276–1284；Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,5650–5653)，因此，2,3’,4,5’-四羟基联苄有望在抗惊厥、抗高血压和治疗头痛、肠胃炎、支气管炎获得广泛应用。有关2,3’,4,5’-四羟基联苄化合物的合成，文献报道一般是通过Wittig反应、Wittig-Horner反应、Suzuki交叉偶合反应及Perkin缩合反应等方法首先制备得到E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯，再通过氢化反应制备2,3’,4,5’-四羟基联苄，但是这些方法存在反应步骤长、成本高、催化剂不能回收利用、中间体需要保护与脱保护、原子经济性差、难以规模化制备等缺点。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种环境友好、成本低、工艺简单的天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄的合成方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄的合成方法，包括下述步骤：

(1)以3,5-二羟基苯乙酸(结构式1)和2,4-二羟基苯甲醛(结构式2)为原料，在溶剂A中，在碱A存在下，发生缩合反应得到3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素(结构式3)；

(2)在溶剂B中，在碱B条件下，3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素发生开环脱羧反应，经后处理得到E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯(结构式4)；

(3)在溶剂C中，在催化剂C作用下，E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯发生氢化反应，得到天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄(结构式5)。

步骤(1)中，缩合反应后得到的反应液倒入冰水中，搅拌，抽滤，水洗滤饼，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸酸化至pH＝3～4，析出固体，抽滤，水洗，收集滤饼，干燥后得到3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素。

步骤(2)中，所述后处理是将脱羧反应得到的反应液冷却至室温，用盐酸酸化至pH＝3～4，乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，除去溶剂，用乙醇-水重结晶，得到E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯。

步骤(3)中，氢化反应得到的反应混合物进行抽滤，回收催化剂，收集滤液，干燥，除去溶剂，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄。

步骤(1)中，溶剂A包括但不限于是乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐，优选溶剂A为乙酸酐；碱A包括但不限于是醋酸钠、乙醇钠、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，优选碱A为三乙胺。