[发明专利]一种右兰索拉唑缓释胶囊及其制备方法

说明书

发明名称

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种右兰索拉唑缓释胶囊及其制备方法。

背景技术

右兰索拉唑为新开发的质子泵抑制剂类抗溃疡药，其双相控释胶囊为日本武田制药公司开发，可持续抑制胃酸分泌，改善非糜烂性胃食管反流症状，效果显著且耐受性好，于2009年1月获得美国FDA批准用于非糜烂性胃食管反流病引起的胃灼热、糜烂性食管炎，以及用于糜烂性食管炎的维持治疗。

右兰索拉唑的分子式为：

化学名称：(+)-2-[(R)-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。由于结构中存在亚磺酰基苯并咪唑，易受光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素的影响。尤其在酸性条件时，右兰索拉唑极不稳定，易出现变色和聚合现象。

为了增加这一类药物的稳定性，通常将药物与碱性无机盐等物质混合制备，以提供使药物稳定的碱性微环境，外层再包肠溶衣，避免在胃中的降解。然而，肠溶包衣材料本身为酸性，会引起酸不稳定药物的降解，从而导致在包肠溶衣过程中或贮存过程中含药层表面颜色发生变化。为避免这一现象，应在含药丸芯层和肠溶衣层之间增加一个非酸性的隔离层。

武田制药的右兰索拉唑缓释胶囊含有两种pH依赖型释放的肠溶微丸。两种肠溶微丸重量比为1：3，其分别在pH值大于5.5及6.75条件下释放。设计这种双重释放剂型的目的是为了延长药物的作用时间，并在较长时间内维持药物的有效血药浓度，其在血-时曲线图上形成2个独特的峰值：口服后1-2小时、4-5小时。

CN1713897B公开了一种胶囊剂，含有肠包衣颗粒和控释颗粒剂的混合物，制备方法为分别制得肠包衣颗粒和控释颗粒，将其混合，所得到的混合物填入一枚胶囊。该专利公开的方法，肠溶层选用酸性材料甲基丙烯酸共聚物直接包衣右兰索拉唑核心颗粒，由于右兰索拉唑在酸性条件极不稳定，所以该方法制得的右兰索拉唑稳定性不好。

我国对胶囊充填机的研究较晚，经历了手动胶囊充填机、半自动胶囊充填机和全自动胶囊充填机三个阶段。80年代初，我国开始使用手动胶囊充填机，但这种充填机操作困难，生产效率低下，废品率高，浪费大量的药品资源和人力劳动，而且不符合卫生要求。90年代国内开始生产半自动胶囊充填机，相对于手动胶囊充填机，其结构简单，生产效率和效益有所提高。但是半自动需要人工填充药粉，既不卫生，又对药品物料的控制不准确，容易交叉污染。根据国家医药管理局行业发展规划及GMP规范要求，制药行业必须采用全自动胶囊充填机灌装药物，以减少人为操作的污染，提高生产效率。

分体式胶囊充填机有2个功能盘，可以一个胶囊分2次填充不同微丸，但是价格为普通全自动胶囊充填机的10-20倍左右，较为昂贵，目前在国内很少使用。由于右兰索拉唑中不同微丸外观没有差别，用分体式胶囊充填机无法检测一个胶囊中两种微丸的重量比，且两种微丸各自的右兰索拉唑含量均匀度无法测定。

CN102600109、CN104523654、CN104940169、CN105663095专利公开的右兰索拉唑缓释胶囊制备方法是将两种微丸或颗粒按重量比混匀后灌装。但是如果使用全自动胶囊充填机，要准确控制2种微丸的比例，而这2种微丸外观没有区别，若仅仅是将两种微丸按重量比混合再装进胶囊充填机中，存在2个问题：(1)制得的每粒胶囊中2种微丸的比例难以得到控制，不合格的胶囊由于无法检测到无法剔除；(2)由于两种微丸外观基本相同，只能测胶囊中所有右兰索拉唑的含量均匀度，而2种微丸各自的右兰索拉唑含量均匀度无法测定。现有技术方法制得的右兰索拉唑胶囊质量难以得到控制，影响药物疗效。

发明内容

本发明提供一种新的右兰索拉唑缓释胶囊，通过在微丸的肠溶层加入着色剂包衣，使2种微丸颜色不同，通过外观即可识别不同微丸，胶囊中两种微丸比例得到有效控制，且每种微丸中右兰索拉唑的含量均匀度都可以检测到，不合格的胶囊可以剔除，质量得以控制，而且所用设备成本低，适于工业生产。

着色剂在液体制剂、包衣丸剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂中应用最为广泛。为了使药剂有悦目的外观，使病人乐于接受或为让药师、医师、护士和病人在使用时易于鉴别，或为使某些药剂成品的色泽一致，常常在药剂制备时加入着色剂。国家食品药品监督管理局已批准的辅料着色剂有亮蓝、日落黄、叶绿素、叶绿素铜钠盐、诱惑红、紫氧化铁、黑氧化铁、红氧化铁、黄氧化铁、苋菜红和胭脂红。

本发明技术方案将着色剂加入肠溶层，目的是为了有效控制两种微丸比例，检测不同微丸中右兰索拉唑的含量均匀度，与上述着色剂的用途不同。