[发明专利]一种两亲性聚合物的制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是一种两亲性聚合物的制备方法及其应用。

背景技术

目前，载体给药系统，例如脂质体、纳米粒和聚合物胶束等作为一种新型的给药系统已经在临床上取得了可喜的进展。作为载体给药系统的一员，从两亲性共聚物发展而来的聚合物胶束，近十年来深受青睐。它既可以作为很多难溶性药物的微储库，又能避免药物在生物体内环境中失活。载药胶束是热力学、动力学稳定的体系，具有稳定、长效、安全等许多优良的性质，使得聚合物胶束成为难溶性药物理想的输送系统，且在药物释放、基因载体和诊断制剂等很多方面得到广泛地应用。

一些水溶性较差的药物，做成制剂尤其是注射剂，需要加入大量的有机溶剂助溶，使用时疼痛感强烈，不良反应较多，出现红肿、红斑、过敏、痉痒等现象，或者做成混悬乳剂，其制剂质量稳定性差，生物利用度较低。

因此，一种既能对难溶性药物有效增溶，提高疗效，又能延长药物在体内循环时间，提高药物活性，降低突释效应，增加生物利用度并且毒性小的药物载体是目前在本技术领域急待解决的一项课题。

聚乙稀基吡咯烷酮(PVP)具有优异的溶解性、低毒性、成膜性、化学稳定性、生理惰性、粘接能力等特点广泛用于医药卫生、化妆品、食品等领域。格尔伯特醇具有很多特殊性质，它的两个烷基基团均为100%直链烷基，产品呈网状结构，从而使它具有了低粘度、良好的生物降解能力、低色泽和优异的热稳定性等特殊性能。格尔伯特醇因具有很多独特的性质而被广泛应用于制药、化妆品等领域。

发明内容

针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本发明的目的就是提供一种两亲性聚合物的制备方法及其应用，可有效解决难溶性药物吸收差，疗效差，质量稳定性差，生物利用度较低，使用时疼痛感强烈，不良反应较多的问题。

本发明的技术方案为：一种两亲性聚合物由N-乙烯基吡咯烷酮单体和马来酸格尔伯特二十烷醇单酯连接构成，结构式为：

；

其中x为N-乙烯基吡咯烷酮单体的质量数，y为马来酸格尔伯特二十烷醇单酯的质量数， x和y的质量比为x：y=70~99：1~30；

其制备方法为由马来酸酐和2-辛基-十二烷格尔伯特醇酯化生成马来酸格尔伯特醇二十烷单酯，以过氧月桂酰为引发剂，以N-乙烯基吡咯烷酮和马来酸格尔伯特二十烷醇单酯为单体，在正庚烷中进行自由基聚合反应，即得两亲性聚合物；具体制备方法为：

（1）将马来酸酐和2-辛基-十二烷格尔伯特醇按照摩尔量比1~1.2：0.8～1混合，60～80℃下磁力搅拌，反应5～7小时，将产物在-20~0℃下冷冻，凝固后，用甲醇和水按照体积比2~4：6～8混合的混合液50-250ml，冲洗反应产物，除去过量的未反应马来酸酐，干燥，得马来酸格尔伯特二十烷醇单酯；

（2）取0.02～0.2g引发剂过氧月桂酰，N-乙烯基吡咯烷酮7~9g和步骤（1）所得马来酸格尔伯特二十烷醇单酯1~3g，加入正庚烷150～250ml，在氮气保护70～90℃下，机械搅拌，得白色沉淀；

（3）将步骤（2）所得白色沉淀用40～70℃的正庚烷50~250ml冲洗3～5次，抽滤，室温下干燥24-72小时，得两亲性聚合物。

所述方法制备的两亲性聚合物在制备胶束制剂中的应用，所述的胶束制剂包括作为载体的两亲性聚合物和抗肿瘤药物疏水性长春西汀或紫杉醇；所述两亲性聚合物包载长春西汀的载药量为2.01%～9.34%；所述两亲性聚合物包载紫杉醇的载药量为1.12%～8.26%。

两亲性聚合物的胶束的制备方法可以是溶剂挥发复溶法和透析法。

采用溶剂挥发复溶法制备胶束，包括以下步骤：将两亲性聚合物和抗肿瘤药物按照质量比50~200：1溶于10~30ml有机溶剂中，室温下，转速100～600r/min磁力搅拌，直到溶剂挥干；再加入水30～100ml并超声；8000～12000r/min离心取上清，过滤膜除去未被包覆的药物，得两亲性聚合物的胶束制剂； 所述有机溶剂为乙醇，三氯甲烷或乙腈中的任一种。

采用透析法制备胶束，包括以下步骤： 将两亲性聚合物和抗肿瘤药物按照质量比50~200：1溶于8~25ml有机溶剂中，置于1000Da的透析袋中，用500~1500ml纯水透析4~8天；过滤膜除去未包裹药物，冷冻干燥得两亲性聚合物的胶束制剂；所述有机溶剂为乙醇，二甲基亚砜或甲醇中的任一种。如果载的药为长春西汀，则有机溶剂是乙醇，用量为5~20ml。如果载的药为紫杉醇，则有机溶剂是甲醇，用量为8~25ml。