[发明专利]2‑取代异烟酸类化合物、其制备方法及其用途

权利要求书

1.如式I所示的2-取代异烟酸类化合物化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中R₁为-OR₃或-NHR₃；R₂为苯基、吡啶基；R₃为3～6碳的环烷基、苄基、苯基、各种取代的苯基；R₄为氢或R₃与R₄以-CH₂CH₂-N(CH₃)-CH₂CH₂-连接；X为氯、溴、氨基。

2.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述的式I化合物中：

R₁为对氨基甲氧基苯基、对氨基苯氧基苯基、苄氧基、2-甲基-[1，1′-联苯]-3-胺基、3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)苯胺基、[1，1′-联苯]-3-胺基、3-[1，1′-联苯]-2-腈-苯胺基；R₂为苯基、吡啶基；R₃为对氨基苯甲酸乙酯基、对氨基苯甲酸甲酯基、对氨基三氟甲基苯基、4-甲基哌嗪基、对氨基甲氧基苯基；R₄为氢；X为氯、溴、氨基。

3.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述的式I化合物中：

R₁为对氨基甲氧基苯基、对氨基苯氧基苯基、苄氧基、2-甲基-[1，1′-联苯]-3-胺基、3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)苯胺基、[1，1′-联苯]-3-胺基、3-[1，1′-联苯]-2-腈-苯胺基；R₂为苯基、吡啶基；R₃为对氨基苯甲酸乙酯基、对氨基苯甲酸甲酯基、对氨基三氟甲基苯基、4-甲基哌嗪基、对氨基甲氧基苯基；R₄为氢；X为溴、氨基。

4.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述的式I化合物包括下列化合物：

4-((4-((4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-2-吡啶基)氨基)苯甲酸乙酯(I-1)；

N-(4-甲氧基苯基)-2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)异烟酰胺(I-2)；

N-(4-甲氧基苯基)-2-((4-甲氧基苯基)氨基)异烟酰胺(I-3)；

2-((4-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-苯氧基苯基)异烟酰胺(I-4)；

3-((4-(乙氧基羰基)苯基)氨基)苯甲酸乙酯(I-5)；

4-((3-((4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基苯甲酸乙酯(I-6)；

2-(4-甲基哌嗪基)-N-(4-苯氧基苯基)异烟酰胺(I-7)；

4-((4-((4-苯氧基苯基)氨基甲酰基)-2-吡啶基)氨基)苯甲酸乙酯(I-8)；

4-((4-((2-甲基-3-[1，1′-联苯基])氨基甲酰基)-2-吡啶基)氨基)苯甲酸乙酯(I-9)；

4-((4-((3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)苯基)氨基甲酰基)-2-吡啶基)氨基)苯甲酸乙酯(I-10)；

4-((4-([1，1′-联苯]-3-氨基甲酰基)-2-吡啶基)氨基)苯甲酸乙酯(I-11)；

4-((4-((2-氰基-3-[1，1′-联苯基])氨基甲酰基)-2-吡啶基)氨基)苯甲酸乙酯(I-12)。

5.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，如下反应式：

具体包括以下步骤：

(1)式II化合物与含有R1基团的化合物缩合生成化合物III；

(2)式III化合物与NHR3R4以及金属钯Pd在碱性条件催化下加热发生布赫瓦尔德-哈特维希偶联反应，制得式I化合物；

在上述反应式中，X、R₁、R₂、R₃和R₄的定义如式I化合物中所定义。

6.如权利要求1至4中任一项所述的式I化合物或4-((4-((4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-2-吡啶基)氨基)苯甲酸乙酯(化合物I-1)或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为免疫检查点抑制剂在疾病防治方面的用途。