[发明专利]N‑萘烷基取代的含氮杂环衍生物、制备方法及其抗肿瘤用途

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及N-萘烷基取代的含氮杂环衍生物、其制备方法及其在预防或治疗肿瘤疾病药物中的应用。

本专利申请要求中国专利申请(申请号201510735939.7，申请日：2015年10月30日，发明创造名称：N-萘烷基取代的含氮杂环衍生物、制备方法及其抗肿瘤用途)的优先权。

背景技术

癌症是全世界严重关切的公共健康问题，也是尚未攻克的人类健康的最大威胁之一。肿瘤的发生是以细胞自身对调节细胞生长、分化、功能及凋亡等信号的错误应答为特征的。目前，在临床上使用的抗肿瘤药物包括细胞毒类药物、激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂和hedgehog抑制剂等。

Mdm2是一个泛素连接酶，其至关重要的功能是对p53进行多聚泛素化，促进其进入蛋白酶体降解。p53被称为细胞的“基因卫士”，正常细胞中p53基因维持稳定的低转录水平，且细胞中浓度低到几乎难以检测，其主要原因是Mdm2对p53的泛素化降解作用和转录功能抑制作用(Cell Death Differ.2010，17(1)：86-92)。细胞受到DNA损伤、原癌因子的激活、活性氧的刺激、营养匮乏等压力刺激时，p53将被激活，稳定且激活的p53就可以招募一些辅转录因子结合到DNA的特定区域内转录调控下游基因的表达，产生一系列的生物学效应，调控细胞的生长、衰老、凋亡和代谢。研究表明，许多肿瘤组织中Mdm2过表达，从而使得肿瘤细胞中p53蛋白的转录功能和水平都有很大程度的下降，进而减弱p53对肿瘤细胞的抑制作用(Curr.Cancer Drug Targets 2005，5，3-8)。此外，Mdm2还通过非p53依赖的途径而产生致癌作用(Trends in Biochemical Sciences 2009，34(6)：279-286)，例如，Mdm2可通过多聚泛素化导致抑癌因子Rb蛋白降解(Nature 1995，375，694-698；EMBO J.2005，24，160-169)；Mdm2通过激活E2F1的转录功能进而促进细胞周期进程(Nature 1995，375，691-694)；Mdm2可促进抑癌因子p21的蛋白酶体降解(EMBO J.2003，22，6365-6377)等。总之，Mdm2在调控细胞凋亡及细胞周期进程中发挥关键作用，是一个确证的致癌因子。因此，抑制Mdm2的功能有望成为肿瘤治疗的新途径。

目前，基于Mdm2的抗肿瘤新药研究主要是研制Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制剂(Curr.Med.Chem.2014；21(5)：553-74)，且已有若干Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制剂(如：AMG232、DS-3032b、MI-77301等)进入临床研究阶段。尽管Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制剂在临床试验中显示了一定的抗肿瘤作用，但该类抑制剂具有明显的作用机制相关的局限性，例如，该类药物的疗效高度依赖p53的状态，因而对p53突变肿瘤(在50％以上的肿瘤中p53是突变或缺失的)疗效有限(Cell Cycle 2011，10，1590-1598)。此外，Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制剂可显著提高细胞中Mdm2的表达(Mdm2是p53的靶基因，p53水平的升高反而会促进Mdm2的表达)，并通过抑制Mdm2的自身泛素化降解而增加Mdm2的稳定性，其结果是负反馈地增强了Mdm2的致癌效应，并因此而可能产生药物抵抗(Cell Cycle 2011，10，1590-1598)。