[发明专利]阿维巴坦钠及其中间体化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药，具体涉及药物的制备方法，尤其涉及抗生素阿维巴坦钠及其中间体的制备方法。

背景技术

阿维巴坦钠，英文名为avibactam sodium，化学名称:[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸一钠盐。阿维巴坦钠与头孢菌素类抗菌药物头孢他啶组成复方制剂，于2015年2月15日美国FDA批准上市，用于治疗成人复杂性腹腔内感染及复杂性尿路感染，适用于治疗肾脏感染(肾盂肾炎)患者。

阿维巴坦(avibactam,NXL-104)为一种新型、非β-内酰胺类的β-内酰胺酶抑制剂，其活性谱包括Ambler A类超广谱β-内酰胺酶(EBSL)，KPC A类酶和C类酶(AmpC)。Avibactam通过与酶形成一种高度稳定的共价键而抑制β-内酰胺酶。当与Avibactam联合时，Avibactam可抑制β-内酰胺酶，从而防止头孢他啶中的β-内酰胺环断开，从而提高头孢菌素钠的疗效。头孢他啶已被证明可对抗表达β-内酰胺酶联合类型的耐头孢他定类菌株，以及对抗同时耐其他抗菌类药物(如氟喹诺酮类)的菌株。因此,与各类头孢菌素和碳青霉烯抗生素联合使用时,具有广谱抗菌活性,尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量C类酶(AmpC)的大肠杆菌以及同时含有C类酶(AmpC)和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。其作用机制为β-内酰胺酶丝氨酸亲核进攻阿维巴坦的酰胺键，开环形成共价结合的酶-抑制剂复合物。该复合物不发生水解，再环合形成内酰胺得到阿维巴坦，阿维巴坦自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用。临床研究显示，阿维巴坦可大幅降低头孢他啶对产生β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌的最低抑菌浓度，并能逆转由C类酶或超广谱β-内酰胺酶引发的头孢他啶耐药，较传统的替加环素、多粘菌素等抗菌素毒性小，为目前临床治疗碳青霉烯耐药的新抗生素。阿维巴坦头孢他啶为新的复方抗菌药，为医生和患者提供了一个新的治疗选择，对于抗菌素耐药的细菌感染具较好的效果。

目前文献报道的该阿维巴坦钠的制备方法主要有以下两种：CN1468242A报道了如反应式一所示的阿维巴坦钠的制备方法，但是，该方法所用原材料不易获得，水解过程比较繁琐，氢化过程使用氢气还原危险性较高，不利于反应操作，部分中间体不稳定导致后处理过程容易分解产生杂质，总反应收率低，不适合工业化生产。

反应式一：

CN103649051A报道了如反应式二所示的阿维巴坦钠的制备方法，该方法氢化过程使用氢气还原危险性较高，反应操作过程繁琐，部分中间体不稳定后处理过程容分解产生杂质，不适合工业化生产。

反应式二：

因而，需要进一步改进阿维巴坦钠的制备方法，尤其寻找适合的中间体来制备阿维巴坦钠。

发明内容

本发明为克服上述不足之处，研究设计一种安全可控、易于操作、产品收率高、纯度好、反应条件温和、适合规模化工业生产的阿维巴坦钠中间体的制备方法。

本发明提供一种阿维巴坦钠的制备方法。该方法为将2-乙基己酸钠加入反应瓶中，搅拌，加入乙醇溶液，将中间体化合物({[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂二环[3,2,1]-辛-6-基]氧基}磺酰基)四丁基铵盐(化合物K)溶于乙醇后滴加入反应瓶中，控温20℃～25℃搅拌15～30小时，优选24小时,降温至0℃过滤，室温25℃-30℃真空烘干即得阿维巴坦钠。

所述化合物K与2-乙基己酸钠的摩尔比1:1～1:1.5,优选1:1.2。

本发明方法得到的阿维巴坦钠，纯度99.8％,单杂＜0.1％；收率90％

本发明的另一目的是了提供中间体化合物({[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂二环[3,2,1]-辛-6-基]氧基}磺酰基)四丁基铵盐(化合物K)的制备方法，该方法包括以下步骤：见反应式三：

(1)化合物J((2S,5R)-6-苄基氧基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂二环[3,2,1]辛烷-2-甲酰胺)在催化剂作用下与甲酸铵,甲酸和三乙胺搅拌反应得到化合物K1的反应液；

(2)将步骤(1)所得K1反应液过滤后加入缚酸剂、磺化试剂和水，搅拌至反应完全；

(3)将四丁基乙酸铵水溶液加入步骤(2)所得反应液中，搅拌反应，然后加入萃取溶剂，分出有机相，浓缩蒸除大部分溶剂，加入析晶溶剂搅拌结晶，得到化合物K。