[发明专利]TNF受体相关因子5（Traf5）在肝缺血再灌注损伤中的应用

说明书

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，涉及TNF受体相关因子5（Traf5）在肝缺血再灌注损伤中的应用，具体涉及Traf5在筛选或制备预防、缓解和/或治疗肝缺血再灌注损伤药物中的应用。

背景技术

肝脏缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury，IRI）是在肝脏外科手术或者肝脏移植中，因肝脏血流阻断或肝脏供体的体外灌注引起肝脏缺血，当肝脏血流灌注恢复后，导致肝脏损伤加重甚至功能障碍的生理病理过程^[1]。肝脏IR是一个涉及多种细胞类型和不同通路分子介质的复杂过程。细胞损伤可发生在缺血期，也可发生在再灌注期间，最终通过细胞凋亡和坏死导致细胞死亡。供应肝脏的血流在正常体温下中断（如切除肝脏）时，可产生热缺血损伤；在移植肝脏冷灌注和保存过程中则产生冷缺血损伤^[2]。导致肝缺血再灌注损伤的机制比较复杂，研究表明，Kupffer细胞的激活、氧化应激以及炎症性细胞信号通路的激活等都参与了这一病理生理过程^[3]。

肝脏IRI在临床上常表现为肝功能的损害，术后并发症发生率及死亡率增加；肝脏作为体内产生细胞因子的主要器官，也是诸多细胞因子作用的靶器官之一，肝脏IRI可严重影响肝脏术后功能，是诱发肝功能不全和肝衰竭的关键原因^[4]，进而出现多器官功能障碍的级联反应；关于肝脏缺血再灌注损伤的机制及其预防措施的研究，对于减少肝脏IRI的发生或减轻IRI的程度，减少肝脏手术的并发症，提高肝移植成功率，促进术后肝功能的恢复，具有重要的临床意义；进一步探寻IRI的发生机制及并据此研制出更有针对性的防治措施将对未来肝脏外科的发展起到至关重要的作用。

肿瘤坏死因子（TNF）受体相关因子( tumor necrosis factor receptor-associated factor，Traf) 是细胞内重要的信号传导蛋白，它可与多种TNFR和IL-1R/TLR家族成员结合，参与调节NF-κB和JNK等多种信号转导通路的激活，具有调节正常和肿瘤细胞的增殖、存活、凋亡、参与炎症反应、诱导内皮细胞出芽等多种功能^[5]。哺乳动物体内目前共发现7个Traf家族成员，分别是Traf1-7。TRAF包含一个大约230氨基酸的C末端特征性结构域，介导Traf蛋白形成同源或异源二聚体或结合其他衔接分子及信号转导分子。除Traf1外，Traf2-7还包含一个高度保守的N末端指环结构域（RING finger domain）。Traf5是Traf家族成员中的一种。既往的研究结果表明Traf5可以介导CD30、CD40、LT-βR、LMP-1、Fn14等的信号转导，通过激活NF-κB和JNK等信号转导通路，发挥抑制细胞凋亡、参与炎症反应等多种功能。Traf5表达较广泛，高表达于肺，中度表达于脾、胸腺、肾，但在乳腺等其它组织中水平很低^[6]。近来的研究表明Traf5在缺血性脑梗塞^[7]、炎症性肠疾病^[8]中发挥重要的作用；Traf5可通过MEK-ERK信号通路影响动脉弓缩窄引起的心肌肥厚的发生发展^[9]。目前，Traf5在肝脏缺血再灌注损伤中的作用还不清楚。

参考文献：

1. Kapoor S. Hepatic ischemia-reperfusion injury from bench to bedside (Br J Surg 2010; 97: 1461-1475). Br J Surg. 2011; 98(3):459, 459-460.

2. Abu-Amara M, Yang SY, Tapuria N, et al. Liver ischemia/reperfusion injury: processes in flammatory networks-a review. Liver Transpl, 2010, 16(9):1016-1032.

3. Massip-Salcedo M, Rosello-Catafau J, Prieto J, et al. The response of the hepatocyte to ischemia. Liver Int. 2007; 27(1):6-16.