[发明专利]萘啶化合物和药物组合物及它们的应用

说明书

本发明涉及生物医药领域，公开了萘啶化合物和药物组合物及它们的应用，该萘啶化合物具有式(I)所示的结构或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药。本发明的萘啶化合物具有明显优于现有技术的抗肿瘤效果，并且本发明的萘啶化合物能够治疗经蛋白激酶中介的疾病。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及一类萘啶化合物，本发明还涉及该类萘啶化合物作为蛋白激酶抑制剂的应用。

背景技术

蛋白激酶是真核细胞中最大的基因家族，对多种细胞过程都起着至关重要的调节作用，如：细胞增殖、细胞死亡、细胞周期进程、分化和细胞存活等。而蛋白酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinases，PTKs)则是蛋白激酶家族中最为重要的一类。蛋白酪氨酸激酶在正常细胞的信号转导机制中具有重要作用，它们的异常表达将导致许多疾病，特别是肿瘤的产生，因而抑制酪氨酸激酶的过度表达，以恢复生理平衡，将成为一种新的治疗手段。

过去十余年里，人们成功的研发了多个基于酪氨酸激酶信号通路的全新癌症治疗药物。同时酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinases Inhibitors，TKIs)具有分子量小、口服有效和耐受性好的特点，已被批准用于多类肿瘤的治疗，如：肺癌、乳腺癌、肾癌、胰腺癌，以及胃肠道癌症和慢性白血病等。

越来越多的基础研究和临床研究表明：肿瘤是一种多因素，多种信号影响的疾病，发病机制非常复杂(Giamas G.,Man Y.L.,Hirner H.Bischof J,Kramer K,Khan K,AhmedSS,Stebbing J,Knippschild U.Kinases as targets in the treatment of solidtumors.Cell Signal 2010,22(7),984-1002.)。多靶点激酶抑制剂能够同时抑制或阻断多个细胞生长信号转导通路，已经成为肿瘤治疗和新药研发的热点。

c-Met是酪氨酸激酶家族中的一个重要成员，属于受体酪氨酸激酶(RTK)，c-Met最初被认为是致瘤融合蛋白(TPR-MET)，现今证明c-Met是由原癌基因MET编码的一种酪氨酸激酶受体，它是肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)的唯一高亲和受体。在肿瘤发生及进展中，尤其针对具有侵袭和转移潜能的肿瘤，HGF/c-Met信号通路起了至关重要的作用。肿瘤细胞可以通过释放IL-1、FGF-2、和PDGF等细胞因子，刺激邻近的成纤维细胞分泌HGF。有些肿瘤细胞可通过自分泌途径同时过表达c-Met和HGF。c-Met的过表达可见于人肝癌、胆管癌、胰腺癌、肺癌、甲状腺癌、胸膜间质瘤等。在发生转移的肿瘤中，HGF/c-Met信号通路可能影响肿瘤细胞间的黏附、促进细胞外基质降解、诱导血管发生以及促进细胞增殖等。以HGF/c-Met信号通路为靶标，可以相对容易的实现对多条通路的同时干扰，一旦在肿瘤细胞中异常活化并过度表达的HGF/c-Met信号通路被阻断，肿瘤细胞就会出现细胞形态改变、增值减缓、成瘤性降低、侵袭能力下降等一系列变化。(The MET oncogenedrives a genetic programme linking cancer to haemostasis.Nature 2005,434,396-400；Drug development of MET inhibitors:targeting oncogene addiction andexpedience.Nat.Rev.Drug Discov.2008,7,504-516；Targeting receptor tyrosinekinase MET in cancer:small molecule inhibitors and clinicalprogress.J.Med.Chem.2014,57,4427–4453.)