[发明专利]含长链季铵盐的竹红菌素衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开一种含长链季铵盐的竹红菌素衍生物及其制备方法和应用。所述衍生物的结构通式如式(1)或式(2)所示：其中，X为N、O或S；2≤m≤20，0≤n≤10，1≤p≤2，m、n、p均为正整数；R₁、R₂和R₃分别为含1‑20个碳原子的烷基；A^‑为F^‑、Cl^‑、Br^‑、I^‑离子；HA为竹红菌甲素；HB为竹红菌乙素。本发明首次采用长链的季铵盐来修饰竹红菌素，增强其水溶性和生物相容性，该类衍生物具有良好的脂水双亲性，可有效的结合生物体内负电荷物种，尤其是对肿瘤细胞具有很好的亲核性。该类带长链季铵盐竹红菌素衍生物可直接溶于生理盐水做成制剂药，提高药用效果，为开发竹红菌素类治疗癌症和抗癌病毒的药物提供可能。

技术领域

本发明涉及光动力治疗的光敏剂药物技术领域。更具体地，涉及一种含长链季铵盐的竹红菌素衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

光动力疗法(Photodynamic Therapy，简称PDT)是近年来迅速发展起来的一种针对血管增生性病变组织的选择性治疗新技术，该疗法使用光照射被光敏剂染色的生物组织，产生光化学效应，从而对这些疾病产生治疗作用。光动力疗法已成为继手术、放疗和化疗而后的第四种特殊类型的肿瘤治疗方法，其优势在于它的高效性和安全性，在光照射下它可以连续产生成千万个高反应性能的活性氧物种，从而导致病变细胞和组织的损伤或坏死，和传统的药物只能杀死单个目标分子相比具有显著的高效性。另一方面，光化学治疗具有药物定位性和光照定位的双向选择性，降低了对正常细胞的损伤，大大降低了毒副作用，增加了安全性。PDT不仅在临床治疗癌症中取得了重大成就，同时也用于非肿瘤型疾病，如尖锐湿疣、牛皮癣、鲜红斑痣、类风湿关节炎、眼底黄斑病变等疾病的治疗。PDT在抗病毒、杀菌、光动力农药等方面也有了成功的应用，并开始向某些常规治疗法难以治愈的良性常见病变发展，取得了许多突破性的进展。

PDT是以光、光敏剂和氧的相互作用为基础的一种新的疾病治疗手段，光敏剂(光动力治疗药物)的研究是影响光动力治疗的关键。光敏剂能够吸收光子而被激发，又将吸收的光能通过能量传递给另一组分的分子产生光活性物种。目前已知的光敏剂中，用于临床的主要是卟啉类光敏剂和酞菁类光敏剂，商品化的药物有Photofrin、Visudyne、Photosens等。Visdyne是目前唯一被美国FDA批准用于老年视网膜黄斑变性治疗的光动力药物，它的化学成分为苯并卟啉单酸环A(DPD-MA)，其在红光区的最大吸收波长在689nm，此波长的组织穿透深度可达5mm。该药物价格十分昂贵，市场价达到1500美元/15mg。用于临床的酞菁类光敏剂Photosens，其最突出的优点是在红光区(600-700nm)吸收更强，其消光系数通常比其它光敏剂大一个数量级。然而，卟啉类光敏剂和酞菁类光敏剂的最突出问题是几何异构体的分离困难，难以得到单组分的纯化合物；相对复杂的组分也不利于后期的药物代谢、毒理分析的评估。其它临床或临床前研究的光敏剂主要包括二氢卟吩类、叶绿素类、苝醌类等，其中苝醌类光敏药物自上世纪八十年代起相继被发现，如尾孢素、金丝桃蒽酮、痂蘘腔菌素、竹红菌甲素和乙素等，都已被证实有抗癌活性。其中竹红菌素是由我国云南高原海拔4000米、箭竹上的一种寄生真菌－竹红菌中提取的天然光敏剂，光毒性好、暗毒性低、体内代谢快、化学结构明确，具有广泛的应用前景。