[发明专利]一种奥拉西坦的合成方法在审
申请号: | 201610882486.5 | 申请日: | 2013-06-19 |
公开(公告)号: | CN106631963A | 公开(公告)日: | 2017-05-10 |
发明(设计)人: | 袁华杰;代丽萍;谢玲玲;叶雷 | 申请(专利权)人: | 成都百途医药科技有限公司;重庆润泽医药有限公司 |
主分类号: | C07D207/273 | 分类号: | C07D207/273 |
代理公司: | 重庆弘旭专利代理有限责任公司50209 | 代理人: | 周韶红 |
地址: | 610065 四*** | 国省代码: | 四川;51 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 奥拉西坦 合成 方法 | ||
1.一种(S)-奥拉西坦的合成方法,其特征在于,反应通式如下:
包括如下步骤:
(1)以S-4-氨基-3-羟基丁酸为起始原料,与醇进行酯化反应,得到中间体I;所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、环己醇或环戊醇;
(2)将中间体I与卤代乙酸酯进行缩合反应,获得中间体II;所述卤代乙酸酯为溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸异丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸苄酯;
(3)将中间体II进行关环反应得到中间体III;
(4)将中间体III进行氨解反应,得到目标产物(S)-奥拉西坦;
所述步骤(2)是将从步骤(1)获得的中间体I,在溶剂中与卤代乙酸酯在碱催化剂存在下反应5~10小时,反应温度为30~50℃,然后收集获得中间体II;所述溶剂可选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组合;所说的碱催化剂为吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠;所述中间体I与卤代乙酸酯的摩尔比为:1∶1~3,中间体I与所述碱催化剂的摩尔比为:1∶2~3;
所述步骤(3)是将步骤(2)得到的中间体II,在溶剂中75~125℃条件下进行关环反应,时间为3~8小时,获得含有中间体III的溶液,然后从含有中间体III的溶液中收集得到中间体III;所述的溶剂可选择:乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸乙酯、乙酸丁酯或丁酸乙酯。
2.如权利要求1所述(S)-奥拉西坦的合成方法,其特征在于,所述(1)步骤为:
将S-4-氨基-3-羟基丁酸加入醇中,还在滴入酰化剂或催化剂的条件下,进行酯化反应得到中间体I;所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、环己醇或环戊醇;所述酰化剂为浓盐酸、浓硫酸、氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷或草酰氯;所述催化剂为浓硫酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸;所述酰化剂或催化剂与S-4-氨基-3-羟基丁酸的摩尔比为:S-4-氨基-3-羟基丁酸:酰化剂或催化剂=1∶1~2.5。
3.如权利要求2所述(S)-奥拉西坦的合成方法,其特征在于,所述(1)步骤为:
先将S-4-氨基-3-羟基丁酸与5~20倍重量的醇混合,然后加入酰化剂或催化剂在0~60℃下反应1~5小时,S-4-氨基-3-羟基丁酸与酰化剂或催化剂摩尔比为1∶1.5~1.65;获得含有中间体I的醇溶液,然后从含有中间体I的醇溶液中收集中间体I。
4.如权利要求1-3任一项所述(S)-奥拉西坦的合成方法,其特征在于,所述(2)步骤:是将从步骤(1)获得的中间体I,在S-4-氨基-3-羟基丁酸的10-15重量倍的溶剂中与卤代乙酸酯在碱催化剂存在下反应5~10小时,反应温度为30~50℃,然后收集获得中间体II;所述溶剂选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组合;所说的碱催化剂为吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠;中间体I与卤代乙酸酯的摩尔比为:1∶1~3,中间体I与所述碱催化剂的摩尔比为:1∶2~3。
5.如权利要求1-3任一项所述(S)-奥拉西坦的合成方法,其特征在于:所述步骤(3)关环反应中的中间体II与溶剂的摩尔比为1∶10~30。
6.如权利要求1-3任一项所述(S)-奥拉西坦的合成方法,其特征在于,所述步骤(4):是将步骤(3)得到的中间体III,在20~30℃下与浓氨水反应4~16小时,然后从反应产物中收集目标产物(S)-奥拉西坦;所述中间体III:氨的摩尔比为中间体III:氨=1∶12~15,以氨气甲醇溶液中的氨计。
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