[发明专利]定制供人类使用的抗体、可变结构域和链

权利要求书

1.一种用于产生对靶抗原具有特异性的重链、VH结构域或抗体的方法，其中所述重链、VH结构域或抗体包含长度至少20个氨基酸的HCDR3，所述方法包括

提供小鼠，其具有包含免疫球蛋白重链基因座的基因组，所述重链基因座包含位于恒定区上游的未重排的人基因区段JH6*02、一个或多个VH基因区段和一个或多个D基因区段；其中所述重链基因座中的基因区段可操作地连接其恒定区，从而所述小鼠能够产生由人JH6*02与人D区段和人VH区段重组产生的抗体重链，

其中所述JH6*02基因区段的核苷酸序列为：ATTACTA CTACTACTAC GGTATGGACGTCTGGGGCCA AGGGACCACG GTCACCGTCT CCTCAG；

用靶抗原免疫所述小鼠；

其中经靶抗原免疫的所述小鼠产生对所述靶抗原具有特异性的抗体重链，其中所述重链的可变结构域是人VH、D和JH6*02之间重组的产物，并且其中HCDR3长度是至少20个氨基酸；以及

从所述小鼠分离对靶抗原具有特异性的重链、VH结构域或抗体或者产生所述重链、VH结构域或抗体的细胞，其中所述重链、VH结构域或抗体包含衍生自人JH6*02与人VH基因区段和人D基因区段重组的HCDR3；

其中所述基因座包含一个、多个或全部人D基因区段D3-9*01、D4-17*01、D3-10*01、D2-2*02、D5-24*01、D6-19*01、D3-22*01、D6-13*01、D5-12*01、D1-26*01、D1-20*01、D5-18*01、D3-16*02、D2-21*02、D1-14*01、D7-27*02、D1-1*01、D6-25*01、D2-15*01以及D4-23*01，

并且其中所述靶抗原是病毒病原体抗原，

其中所述方法包括选择和分离对靶抗原具有特异性的VH结构域，或包含所述VH结构域的重链或抗体，其中所述VH结构域是VH、D和JH6*02之间重组的产物，其中所述可变结构域HCDR3长度是至少20个氨基酸。

2.权利要求1的方法，其中所述基因座的恒定区是小鼠恒定区，并且所述分离的重链或抗体的小鼠恒定区置换为人恒定区。

3.人JH6*02用于在小鼠中产生包含至少20个氨基酸的HCDR3的抗体重链的用途，其中所述小鼠的基因组包含免疫球蛋白重链基因座，所述重链基因座包含位于恒定区上游的人基因区段JH6*02、一或多个人VH基因区段和一或多个人D基因区段；其中重链基因座中的所述基因区段可操作地连接至其恒定区，从而使得所述小鼠能够产生由人JH6*02与人D区段和人VH区段重组产生的抗体重链，并且其中所述JH6*02基因区段的核苷酸序列为：ATTACTACTACTACTAC GGTATGGACG TCTGGGGCCA AGGGACCACG GTCACCGTCT CCTCAG，

其中所述基因座包含一个、多个或全部人D基因区段D3-9*01、D4-17*01、D3-10*01、D2-2*02、D5-24*01、D6-19*01、D3-22*01、D6-13*01、D5-12*01、D1-26*01、D1-20*01、D5-18*01、D3-16*02、D2-21*02、D1-14*01、D7-27*02、D1-1*01、D6-25*01、D2-15*01以及D4-23*01，

其中所述小鼠用靶抗原免疫，并且其中所述靶抗原是病毒病原体抗原，其中所述包括至少20个氨基酸的HCDR3的抗体重链被产生和分离。