[发明专利]吡啶基取代的6-氧杂螺[4.5]癸烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及吡啶基取代的6‑氧杂螺[4.5]癸烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及如式(I)所示的吡啶基取代的6‑氧杂螺[4.5]癸烷类衍生物、及制备方法和含有该化合物的药物组合物，及其可以作为MOR受体激动剂的用途，该化合物及其含有该化合物的药物组合物可以用于治疗如疼痛和疼痛相关的紊乱，其中通式(I)中的R¹与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种吡啶基取代的6-氧杂螺[4.5]癸烷类衍生物，其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其可以作为MOR受体激动剂的用途，该化合物及其含有该化合物的药物组合物可以用于治疗如疼痛和疼痛相关的紊乱。

背景技术

阿片受体是一类重要的G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor,GPCR)，是内源性阿片肽及阿片类药物结合的靶点，阿片受体激活后对神经系统免疫及内分泌系统具有调节作用，阿片类药物是目前最强且常用的中枢镇痛药。内源性阿片肽是哺乳动物体内天然生成的阿片样活性物质，目前已知的内源性阿片肽大致分为脑啡肽、内啡肽、强啡肽和新啡肽几类(Pharmacol Rev 2007；59:88–123)。中枢神经系统中存在其相应的阿片受体，即μ、δ、κ受体等。研究发现，内源性阿片肽镇痛作用的强弱，主要取决于阿片受体表达的多少，阿片受体是阿片类药物以及内源性阿片肽镇痛作用的靶点。Zadina等研究发现μ阿片受体(mu opioid receptor,MOR)与吗啡肽1的结合能力最强(360pM)，是δ阿片受体与吗啡肽1结合力的4000倍，κ阿片受体与吗啡肽1结合力的15000倍，是最重要的介导镇痛作用的阿片受体(science,2001,293:311-315；Biochem Biophys Res Commun235:567–570；Life Sci61:PL409-PL415)。

目前的研究认为，GPCRs介导及调控生理功能，主要经由两条途径：G蛋白途径和β-arrestin途径。传统的GPCR激动剂与受体结合后，激活G蛋白信号途径，包括钙离子等第二信使系统、腺苷酸环化酶(adenyl cyclase，AC)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedprotein kinases，MAPK)等，而β-arrestin偏爱性配体则主要激活β-arrestin途径。β-arrestin介导的GPCR反应主要包括3个方面：1)促进GPCR与G蛋白解偶联，中止G蛋白信号转导；2)作为脚手架蛋白(scaffold protein)，募集胞吞蛋白，诱导GPCR内吞；3)作为接头蛋白，与GPCR下游信号分子形成复合物，以G蛋白非依赖的方式激活信号转导分子，如MAPK、Src蛋白酪氨酸激酶和Akt等。配体刺激G蛋白信号和(或)β-arrestin信号的差异，最终决定了GPCR的配体特异性细胞生物学效应。

MOR是内源性脑啡肽和吗啡等阿片类镇痛药物的作用靶点。早期研究显示，内源性脑啡肽和阿类药物埃托啡可以激动G蛋白并引发受体内吞，但是吗啡却完全不会引发受体的内吞，这是因为吗啡激动MOR磷酸化的能力太弱，仅能募集微量的β-arrestin于膜上(Zhang等，Proc Natl Acad Sci USA。1998年)。

吗啡不起受体内吞的作用是负性β-arrestin偏爱性的实例，此类配体生理功能的发挥是完全由G蛋白信号介导的，没有β-arrestin的参与，给β-arrestin2基因敲除小鼠注射吗啡后，发现由G蛋自信号介导的镇痛效果更强且维持时间更长(Bohn等，Science，1999年)。可以预见，如果此类配体的负性β-arrestin偏爱性更强，甚至可以逃脱β-arrestin介导的受体脱敏，则可导致G蛋白信号传递时间延长，产生更强大的镇痛作用。

目前公开的MOR激动剂专利申请包括WO2014022733、WO2008009415、WO2009018169、WO2012129495、WO2001049650、WO2002020481、WO2010051476、WO2013087589。