[发明专利]一种酒石酸左洛啡烷的制备方法

说明书

本发明提供了一种酒石酸左洛啡烷的制备方法，属于药物与化学合成技术领域。该方法以对甲氧基苯乙酸和2‑（环己烯基）乙胺为起始原料经酰化缩合、Bischler‑Napieralski成环反应、亚胺还原、醚键水解、拆分、N‑烷基化、Grewe环化反应及成盐共九步反应。此方法以高收率、高纯度得到酒石酸左洛啡烷及各中间体，可作为工业化方法进行大规模生产。

技术领域

本发明涉及药物合成工艺技术领域，尤其涉及一种用于阿片类拮抗剂且属于吗啡喃类化合物的酒石酸左洛啡烷的制备方法。

背景技术

临床上，急性毒品中度解救药物，有以下几种：1纳洛酮（naloxone） 可静脉、肌内、皮下或气管内给药。阿片类中毒伴呼吸衰竭者，立即静注纳洛酮2mg；必要时反复，阿片成瘾中毒者3～l0分钟反复，非成瘾中毒者2～3分钟反复运用，总剂量达20mg仍有效时应留意合并非阿片类毒品（如巴比妥等）中毒、头部内伤、其他中枢神经零碎疾病和严重缺氧性脑损害。长半衰期阿片类（如美沙酮）或强效阿片类（如芬太尼）中毒时，需静脉输注纳洛酮；2纳美芬（nalmefene） 治疗吗啡中毒优于纳洛酮，给药途径多，作用时间长，不良反应少。尚可用于乙醇中毒。0.1～0.5mg，静注，2～3分钟渐增剂量，最大剂量1.6mg/次；3烯丙吗啡（纳洛芬，nalorphine） 化学结构与吗啡类似，对吗啡有直接拮抗作用，用于吗啡及其衍生物或其他镇痛药急性中毒的治疗。5～10mg，肌注或静注，必要时每20分钟反复，总量不超过40mg；4左洛啡烷（Levallorphan，烯丙左吗南） 为阿片拮抗药，能逆转阿片中毒惹起的呼吸抑制，初次1～2mg静脉注射，继而5～15分钟注射0.5mg，连用1～2次；5纳曲酮（naltrexone） 系羟氢吗啡酮衍生物，与纳洛酮结构类似，与阿片受体亲和力强，能完全阻断外源性阿片物质与阿片受体结合，与μ受体亲和力是纳洛酮的3.6倍。其作用强度2倍于纳洛酮，17倍于烯丙吗啡。口服吸收迅速，半衰期4～10小时，作用持续时间24小时，次要代谢物和原形由肾脏排除。试用于阿片类药中毒的解毒和预防复吸。引荐用量50mg/d。

酒石酸左洛啡烷（化学名为17－烯丙基吗啡喃－3－醇单酒石酸盐）及酒石酸左洛啡烷注射液，最早由武田薬品工業株式会社研发并上市，临床用于拮抗麻药的呼吸抑制等解救，本品是众所周知的麻醉阿片类镇痛药，隶属于吗啡喃的一类化合物，其结构式如下：

分子式为C₁₉H₂₅NO·C₄H₆O₆，分子量为433.49，具有三个手性中心，分别为9β、13β及15β碳。其理化性质如下：溶解性见下表：

熔点为174℃～178℃；pKa=10.36（酸根）、9.41（碱根）；分配系数：3.48；比旋度：-37.0°～-39.2°（干燥的酒石酸左洛啡烷0.2g，10ml水，100mm）；pH值：3.3～3.8（0.2g/20ml水）；吸湿性：相对湿度60%以上无吸湿性。

有关酒石酸左洛啡烷的制备方法，公开的文献报道，极少，其中US3914232、US3914233及US3914234，公开的均以对甲氧基苯乙酸和2-（环己烯基）乙胺为起始原料经酰化缩合、Bischler-Napieralski成环反应、亚胺还原、N-酰化、Grewe环化反应、去酰化、醚键水解、拆分、N-烷基化，制得左洛啡烷，描述的技术路线如下：

该方法中，最大的缺点是制备的酒石酸左洛啡烷含有大量的内异构体，不符合临床药用标准，同时，拆分收率极低，结晶困难，很难大量生产。

文献《Analytical Profiles of Drug Substances》，1973， 2(5):339～361，没有描述具体步骤，但公开的技术路线如下：