[发明专利]一种多取代近红外竹红菌素衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种多取代近红外竹红菌素衍生物及其制备方法和应用，所述多取代近红外竹红菌素衍生物如下式(I)或式(II)所示：本发明采用2位(3位或15位)与4、5位(或8、9位)同时多取代来修饰竹红菌素，得到了吸收在700nm以上的新型竹红菌衍生物，摩尔消光系数达10000‑40000M^‑1cm^‑1，此外该类衍生物在近红外光照射下能高效产生单重态氧等活性氧物种，具有很好的光动力效果；进一步通过取代基调节竹红菌素母体亲水疏水性质，使得此类多取代近红外竹红菌素衍生物可以满足不同临床用药所需的要求。

技术领域

本发明涉及光动力治疗的光敏剂药物技术领域。更具体地，涉及一种多取代近红外竹红菌素衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

光动力疗法(Photodynamic Therapy，简称PDT)是上个世纪七十年代末开始形成的一项治疗新技术，结合了现代激光技术、光导技术、光信息处理技术、生物光化学技术和现代医学技术的优势。PDT包含三个可变参数:光敏剂、光源以及分子态氧,三者缺一不可。光敏剂能够吸收特定波长的光的能量并传递给周围的氧分子，产生大量活性氧物质(reactive oxygen species，ROS)，包括单线态氧、氧自由基、羟自由基、过氧化氢等，这些活性氧物质与肿瘤细胞的生物大分子相互作用，从而对其蛋白质、核酸等生物大分子产生破坏作用，损伤肿瘤细胞结构或影响其功能，导致肿瘤细胞的死亡，从而起到治疗作用。目前，在医学界肿瘤PDT被认为是一种继手术、化疗、放疗后的新兴有效的肿瘤治疗方法，具有选择性好、毒性低微、创伤小、风险小、疼痛轻、抗瘤谱广、适用性好、易消灭隐性癌病灶、可重复治疗、副反应小等优点，已经成为治疗肿瘤的一项常规手段，并在国际上获得公认和广泛应用。然而，在光动力治疗的过程中，人们发现即使现在普遍应用于光动力治疗的二代光敏剂也存在诸多缺点和不足，如活性氧自由基产生效率低、生物毒性大、光稳定性差、以及不能利用穿透生物组织的近红外甚至红外激发等，从而极大地限制了PDT的效果和应用的范围。为了更好地发挥PDT在肿瘤治疗中的作用，就必须发展近红外发射的高效、低毒、稳定的光敏剂，用于肿瘤或者感染的高效治疗。

竹红菌素是由我国云南高原海拔4000米、箭竹上的一种寄生真菌－竹红菌中提取的天然光敏剂，光毒性好、暗毒性低、体内代谢快、化学结构明确，是一种较有应用前景的光敏剂。天然的竹红菌素主要包括竹红菌甲素(Hypocrellin A,简称HA)和竹红菌乙素(Hypocrellin B，简称HB)，其主要吸收波长范围在450-550nm，在光动力治疗窗口(600-900nm)吸收光能力较弱。过去的十多年已经有许多针对竹红菌素的化学修饰，其吸收波长明显红移至600-700nm，摩尔消光系数显著增大，然而到目前为止还没有开发出最大吸收波长大于700nm的竹红菌衍生物。

因此，本发明提供了一种多取代近红外竹红菌素衍生物，其最大吸收光谱波长可延伸至900nm，摩尔消光系数约10000-40000M^-1cm^-1左右，表现出极强的近红外红光吸收能力，可用于穿透更深层肿瘤组织的光动力治疗。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种多取代近红外竹红菌素衍生物。本发明针对现有的竹红菌素衍生物最大吸收低于700nm，在光动力治疗窗口(600-900nm)吸收光能力较弱的问题，提出了本发明的技术方案。申请人首次提出2位(3位或15位)与4、5位(或8、9位)同时取代修饰竹红菌素，使其最大吸收红移至700nm以上，同时具有较大的摩尔消光系数。进一步通过取代基调节竹红菌素母体亲水疏水性质，使得此类多取代近红外竹红菌素衍生物可以满足不同临床用药所需的要求。

本发明的另一个目的在于提供一种多取代近红外竹红菌素衍生物的制备方法。

本发明的第三个目的在于提供一种多取代近红外竹红菌素衍生物的应用。

为达到上述第一个目的，本发明采用下述技术方案：